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饶毅:中科院上海药物所最佳研究生论文

中国科学院上海分院的生命科学部分,起源于林可胜和冯德培于1940年代中晚期开始筹办的中央研究院医学研究所、冯德培创办和领导的中国科学院上海生理生化研究所,加上赵承嘏的上海药物研究所,王应睐的生物化学研究所,贝时璋、朱洗、庄孝僡创立和领导的上海实验生物学研究所(后改称细胞生物学研究所,再后并入生化细胞研究所),罗宗洛、殷宏章等创立领导的植物生理研究所,张香桐创立的上海脑研究所,还有昆虫研究所等,2000年后成为现在的上海生命科学研究院。
 
现称为“中国科学院上海药物研究所”的研究机构,起源于国立北平研究院药物研究所。1949年之前,我国有过国外资助的药物研究机构。后来上海药物所长期是我国最重要的药物研究机构。很多人对药物所寄予厚望,希望它能传承赵承嘏、高怡生等创立的优秀传统,担当历史重任。药物所有化学为基础的药学部分,也有药理学部分。
 
因为林可胜最重要的研究可能是其到美国之后的1963-1964年,冯德培最重要的研究可能是其1930年代在北平协和医学院生理系期间,上海生命科学研究院最重要的两个生命科学研究工作可能是:生化所主导的胰岛素合成,和药物所研究生邹冈和导师张昌绍的吗啡镇痛作用位点。
 
显然,上海生命科学研究院今天的研究在总体的量远多于以前,大部分的质也高于以前。但如果仔细思考科学院上海的生命科学研究最高峰,可能迄今为止,合作的研究仍然还是胰岛素合成,包括钮经义等多位科学家的工作。而由个人做实验的研究,可能还是1962年邹冈和张昌绍的研究。
 
标题所谓药物所最佳研究生论文,可能改成“迄今为止上海最佳生命科学研究发现”,也不是特别过分。
 
这不是说以后不能超越胰岛素和吗啡作用位点等研究,而是希望激发更多学生、研究员超越从前的历史记录。
 
在从事这一研究期间,邹冈为上海药物所的研究生,其导师为上海医学院药理系主任张昌绍,张昌绍兼任科学院上海药物所的导师。
 
邹冈简介
 
1999年2月24日得到消息,邹冈教授于当天凌晨因脑溢血,逝于美国波士顿的麻省总医院。邹冈教授是一位杰出的生命科学家,他在五六十年代,中国自然科学普遍极为艰难的环境下作出了举世公认的发现,以后又一直在科学研究的前沿。他也为现代中国科学传统中优秀部分的传递起了重要作用。他去世的消息很突然,一方面邹教授年龄并不老,另一方面,这两个月我们正在积极联系和准备邹教授回国参与中国神经科学研究所的建立和工作。
 
  邹冈出生于1932年1月。1954年毕业于上海第一医学院,其后在上海第二医学院做过短期的助教,1957年入中国科学院上海药物研究所念研究生,导师是上海第一医学院的药理学家张昌绍教授,1961年毕业。以后长期在上海药物所工作。1980年当选为“文革”后第一次恢复遴选的中国科学院学部委员。1979至1983年期间,先后在美国旧金山的加州大学、安娜堡的密执安大学和耶鲁大学。回药物所工作几年后,于1988年到洛克菲勒大学,1993年到布朗大学。
 
  邹冈的第一个主要研究工作是他在研究生期间做出来的。张昌绍给邹冈的课题是脑室内注射药物对中枢神经系统的作用。在这个过程中,邹冈试过几个行为模型,包括痛的动物模型。用兔的痛觉模型,邹冈发现,吗啡最有效的镇痛部位是第三脑室和导水管周围灰质。吗啡有镇痛作用是人们长久已知的,但是,吗啡一般是吸入或外周注射,所以,吗啡具体作用位点不清楚。邹冈和张昌绍1962年用中文发表在中国《生理学报》的论文,是世界上第一次找到吗啡镇痛的作用部位。邹冈1963年在《生理学报》发表继续研究结果,表明吗啡在这些中枢位点的作用也是为吗啡拮抗剂(纳洛芬)所阻断。这两篇中文论文被推荐作为一篇英文论文发表于1964年的《中国科学》杂志。邹冈和张昌绍的这一研究是痛觉研究的一个里程碑,因为一方面,此研究对一个强有力的药物作用机理有推进,另一方面它对于以后七十年代发现内源性镇痛系统打下了基础。1964年《中国科学》上的论文,在1965年开始为国外科学家引用,1991年美国科学信息研究所(ISI)统计它是在同领域内引用最多的论文之一。
 
从五十年代至今,在中国发表的论文中成为ISI所谓“引用经典”的,很可能这是唯一的一篇。在中国自己编的《药理学》教科书上,这也是唯一一个在中国做的可以上教科书的研究工作。
 
  60年代初,邹冈还继续从事自己爱好的神经药理学研究。1964年,他在中国生理学会报告:发现一个化学分子bicuculline(荷包牡丹硷)可以对抗GABA的多个作用。GABA是脑内主要的抑制性信号分子,参与许多高级功能,如焦虑、摄食、记忆、睡眠,GABA作用对麻醉、癫痫、高血压都有意义。当时没有任何GABA的颉抗剂,邹冈的发现指出荷包牡丹硷很可能是GABA的颉抗剂。他在1965年把论文寄到《生理学报》,在文革中,多少科学家连体面的生活都困难,那里还有科学杂志“值得”出。邹冈论文没有及时发表也是“大革命”中的“小损失”了,他的研究没有继续下去,被要求先去做有实用意义的避孕药,或直接大家都能看见劳动效果的管动物房,或“更”有用的下农场。1970年,澳大利亚国立大学的Johnston和Curtis等在英国的《自然》杂志上发表论文,证明荷包牡丹硷是GABA的颉抗剂,《自然》杂志在同期登有介绍此发现重要性的评论。邹冈本人的论文于1976年发表于复刊后的中文杂志。1980年上海去澳大利亚进修的一位中国科研人员告诉他们邹冈的工作,1984年Johnston访华时看了邹的研究记录,爽快地认为是邹冈最早发现荷包牡丹硷的作用,Johnston 1985年在《药理科学趋势》发表文章,推崇邹冈的发现。邹冈在中国做的这两项研究,就是在他同代的国际一流神经药理学家中,也是可以引为自豪的。
 
  邹冈对科学研究有强烈的兴趣,他八十年代在中国推辞行政工作,以后一直在研究前沿,到这次发病前一天还在做实验。他近年在美国的工作中,一部份是研究大麻的作用,包括大麻耐受的戒断和GABA神经元上的大麻受体。
 
  每个人的能力不同,有些人在好的环境里可以做出好的工作,有些人在任何环境里都一事无成。本世纪中叶中国的环境对于感兴趣自然科学的大多数人来说,是其它任何时期难以想象的艰难:学校录取学生要看家庭出身,想读研究生也不是每年有招生的,要报考多半还要工作单位批准,有了发现写论文不能到国际杂志上发表(否则有泄密或里通外国的嫌疑),与国外学者交流、到海外进修更是少有了。在这种情况下,除了少数因为有军事应用的研究,中国的科学研究主要是靠三、四十年代和五十年代初回国的一些科学家静静地培养一些五、六十年代进入科学研究的年轻人,而这些人是在不断的波折中成长或夭折。这一代人经过这样的“锻炼”,其中产生了好些能够以各种方式努力有所作为的人。邹冈当年的文章当然不可能在国际读者多的杂志发表,偶有留学机会时,他也被告知背景不可靠。要用他时可以让人“学习”他,转眼又会变成要批判“邹冈道路”。可是邹冈在这样环境下,仍然做出了久经时间检验的研究工作,是中国这一代中生命科学领域真正优秀的──也是值得其他各代科学人员敬重的──少数科学家之一。
 
  五十年代后,中国科学院上海分院集中了中国生命科学研究的一批精华,邹冈一辈中有一些人有效地传递了中国科学研究传统中的优秀部份。八十年代初左右科学院的学术活跃气氛对周边和外地都有直接和间接的作用。邹冈就很会向学生和同事转达他自己从科学进展中得到的兴奋、体会到的研究方式的优美。他演讲的味道,具有感染力,使人们能进入科学的美妙境界。他对科学的执着,大概是他在各种时代坚持进行研究的动力。他本来专业是神经药理,但他对神经科学其它部分的了解广度和深度都是很多同代人里面少有的。八十年代,他在中国最早开始用分子生物学方法研究神经系统。他长年对生命科学较广范围有文献阅读,其中包括离他本人研究较远的发育生物学。邹冈也推动了中国神经科学群体的互动。
 
  我在1982年考虑申请研究生时,与上海生理所的冯德培、邹冈和上海第一医学院的张安中教授等联系,都收到有具体内容的回信,我后来没考邹冈的研究生,去信说明,他也还回信来表示理解。我后来越来越认识到这样受回信的统计数字对我自己和他人都很不具有代表性。我在跟张安中教授做研究生的两年中,常去科学院听学术报告,也与邹冈教授有直接交往,还听过他实验室的讨论会,我们的通讯直到1999年1月21日,很深地体会到邹冈对科学的热爱。
 
  1998年蒲慕明、吴建屏、鲁白、梅林和我得中国科学院支持开始筹备建立神经科学研究所,1999年1月8日美国的《科学》杂志有介绍后,邹冈很快与我有电子邮件和电话联系,他对中国科学发展的激情溢于言表。其后,我忽然觉得,邹冈如果回国对研究所的多个方面,特别是把科学的精神传下去这方面,可以起到很好的推动作用,我向蒲慕明、吴建屏两教授提出,他们认为应该争取,都与邹冈联系。邹冈对这个没有预到的信息先是惊讶,继而,他对中国科学的热心使他较快地表明了他的热情。正当我们为此高兴,而邹冈也在开始准备完成美国工作以便参与迈出中国神经科学新一步的时候,他却不幸去世了,使我们在悲痛之外,又极感惋惜。
 
□ 1999年2月25日于美国华盛顿大学
 
邹冈的镇痛研究
 
今天人类处方药,大部分是近两百年来才明确或出现的化学分子。天然物质中含药物,但一般需要分离纯化获得药物分子,经过化学分析确定其分子式。从鸦片中提取获得吗啡分子是很好的例子。
 
鸦片来自罂粟(Papaver somniferum),最早历史记载是公元前3000到4000年,苏美尔人种植,罂粟汁制造鸦片(Blakemore and White,2002)。古希腊始称为鸦片,在荷马史诗《伊利亚特》和《奥德赛》中都提到了鸦片。它具有减少痛疼、催眠作用,也能够治疗一部分腹泻。当然,鸦片也能够导致欣快感和成瘾。鸦片的滥用损害人类健康,也造成了社会的悲剧。
 
鸦片曾是人类很重要的药物。英国医学之父Thomas Sydenham(1624-1689)曾称鸦片为上苍给人类减缓病患、甚至治疗某些疾病最强的药物(Jones, 1700;Wright,1968)。1803年,法国药剂师Jean-François Derosne(1774-1855)首先报道从鸦片中提取活性成分(Derosne,1803;Holmes,1952)。1804年,法国化学家Armand Séguin(1767-1835)宣读他与Bernard Courtois(1777-1838)合作提取鸦片化学成分的工作(Séguin,1814)。德国药剂师Friedrich Sertürner(1783-1841)于1805和1806年发表其从鸦片中提取化学成分的结果(Sertürner,1805,1806),1817年再发表更详细的阐述,参照希腊梦神(morpheus)的名字而称为morphium,翻译为法文时法国物理和化学家Joseph Louis Gay-Lussac (1778-1850)称之为“morphine”(Sertürner,1817)。
 
1831年,德国化学家Justus von Liebig(1803-1873)分析后提出吗啡的化学分子式(C34H36O6N2),于1847年被法国化学家Auguste Laurent(1807-1853)纠正为C17H19NO3(Laurent,1847)。英国曼彻斯特大学的化学家John Gulland(1898-1947)和Robert Robinson(1886-1975)提出了吗啡的结构(Gulland and Robinson,1923,1925),立体化学构型在1950年代确定(Holmes and Stork,1952;Mackay and Hodgkin,1955;Bentley and Cardwell,1955)。美国Rochester大学化学系的Marshall Gates(1915-2003)和Gilg Tschudi人工全合成吗啡(Gates and Tschudi,1952,1956)。
 
 
在理解吗啡化学结构的基础上,人工合成多种衍生分子(Beckett,1952),其中一些失去活性。失去活性的与有活性的分子,有些差别很小:分子式一样、只是立体结构有差别的立体异构分子,可以一个有活性,另一无活性。有些衍生物与吗啡作用类似,为吗啡激动剂。有些衍生物本身不引起生理学反应但可以抑制吗啡的作用,为吗啡拮抗剂,如naloxone等(Kosterlitz and Watt,1968)。
 
研究吗啡促进了对痛觉的理解
 
一些研究表明,吗啡镇痛的作用位点在脑内(Wikler, 1950;Lockett and Davis, 1958)。例如中国科学院药物研究所的周金煦和胥彬发现脑室内注射吗啡产生镇痛作用所需要的药量是皮下注射产生镇痛作用的百分之一,支持吗啡可能在脑内起镇痛作用(Chou and Hsu,1959)。吗啡镇痛作用的位点不是大脑皮层或下丘脑(Masserman, 1939)。但不清楚吗啡作用具体在脑内什么部位。
 
1962年,中科院药物所的研究生邹冈(1932-1999)与其导师张昌绍(1906-1967)在《生理学报》以中文全文和英文摘要发表其研究结果(Tsou and Jang,1962),1964年再以英文发表全文:“脑室内或脑组织内微量注射吗啡的镇痛效应” (Tsou and Jang,1964)。
 
邹和张首先给家兔脑室内注射吗啡,可以观察到镇痛作用。比较注射到脑室和注射到静脉后的吗啡镇痛作用,发现注射到脑室产生镇痛作用所需要的吗啡剂量是注射到静脉所需剂量的1/500-1/1000,而镇痛作用时间也是脑室注射的更长。将脑室注射有效的剂量相同的吗啡放在滤纸上贴在大脑皮层没有镇痛作用。他们在皮层下多个部位注射微量吗啡,发现吗啡注射到第三脑室周围灰质有显著镇痛作用,而且可以被吗啡拮抗剂丙烯吗啡所抑制。
 
1969年,美国科学家发现电刺激大鼠中脑中央灰质可以镇痛(Reynolds,1969),这一发现说明脑内有内源镇痛机制,在电刺激激动下可以主动抑制痛觉。这一发现得到广泛验证:鼠(Mayer et al., 1971;Balagura and Ralph,1973;Melzack and Melinkoff,1974)、猫(Liebeskind et al.,1973;Oliveras et al.,1973)、猴(Goodman and Holcombe,1976)、人(Mayer DJ and Liebeskind JC (1974))。
 
电刺激引起镇痛的部位,与邹冈和张昌绍发现的吗啡镇痛部位相同:中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)(Mayer and Price,1976;Hayeset al.,1979)。而且,电刺激PAG的镇痛作用可以被吗啡拮抗剂所抑制(Adams,1976;Akil, Maycr and Liebeskind,1976);Hosobuchi, Adams and Linchitz,1977;Richardson and Akil,1977;Lewis and Gebhart,1977)。可以推论内源镇痛系统是由吗啡样的物质所介导。
 
Tsou K and Jang CS(邹冈,张昌绍)(1962) 脑室内或脑组织内微量注射吗啡的镇痛效应.生理学报25:119-128.
 
Tsou K and Jang CS (1964) Studies on the site of analgesic action of morphine by intracerebral microinjection. Sciencia Sinica8:1099-1109.
 
1999年以“邹冈:在艰难中作出杰出研究的科学家”发表第一稿。2020年,在《生物学概念与途径》的第十章“生物与药物”中介绍了邹冈的研究,2021年在“饶议科学”发表第二稿,含邹冈的吗啡镇痛研究工作介绍。
 
中国科学院上海药物研究所与抗疟药早期研究
 
药物所的科学家曾参与第一个从中药获得抗疟新药的研究过程。当时在重庆的上海医学院的药理学家张昌绍主导这一研究。张昌绍的合作者包括药物所的赵承嘏、高怡生等科学家。这当然不是药物所唯一的、也不是药物所最重要的研究成果,但可从个例了解药物所历史的一个侧面。以下内容来自笔者在《中国科学》对张昌绍工作的介绍。
 
1928年至1937年,中国成立多个科研机构,如中央研究院、北平研究院等。赵承嘏于1930年代在他主持的北平研究院药物研究所继续研究中药。留学英、德、美回国的刘绍光(1897-1990)在卫生部设立卫生实验处研究中药药理。留法回国的经利彬(1895-1958)在北平研究院生理研究所研究过中药(1937年他的研究所搬云南后改称中国医药研究所)。旅华英国人Henry Lester(1839-1926)的基金会在上海成立了雷士德医学研究所,伊博恩等1932年加入该所后继续中药研究(研究所的建筑现为上海医药工业研究院使用,雷士德基金会由华迁英后迄今仍支持中国留学生)。留美回国的朱恒璧(1890-1987)于1928年在国立上海医学院建立药理科,在1930年代研究中药。有机化学家如留美回国的庄长恭等(1894-1962),也涉足中药成分的化学研究,但主要集中于化学,而非中药。1930年代中药研究的科研人员增加,以赵承嘏的工作突出,“赵氏治学沉着坚定…研究中药…始终不懈…发表论文质量俱属上乘;而三十年代尤为赵氏收获最丰之十年”(张昌绍,1949)。
 
 
1947年,赵承嘏、张昌绍、傅丰永、高怡生、黄琪章在中国的《科学》杂志发表文章,确定有治疟作用的常山碱分子式为C16H19O3N3,可溶于水,熔点145oC。
 
1948年,赵承瑕、傅丰永和高怡生在国际化学界重要刊物《美国化学会志》(JACS)发表文章将常山碱的分子式定为C16H21O3N3,较1947年的初步报道多了两个氢原子(Chou et al.,1948)。常山碱、b、ag的熔点分别为136oC、145oC和160oC。他们还从常山分离到4-喹唑酮(4-quinozolone,C18H23O3N3)。
 
 
陈克恢注意到了赵承嘏等两次报道分子式的差别。赵承嘏将gdichroine寄给陈克恢,陈克恢课题组在鸭、金丝雀和猴的疟疾模型证明gdichroine确实有抗疟活性,作用是奎宁的一百倍(Henderson等,1949)。他们也证明gdichroine降热作用强于阿司匹林(Henderson等,1949)。
 
 
既然张昌绍、赵承嘏等在艰苦条件下能有所发现,那么,从中药中提出单体化合物,如果我国从1920年代到今天一直坚持不懈做高质量的工作,应该有更多成果;如果我国科技工作者认真执着,现在和将来也应该还会发现很多新药。
 
 
关于常山碱的英文名称和常山碱早期文献的引用。张昌绍等(1946)给常山碱取名是dichroine,Koepfli等(1947)初稿有分子式无名称(称为碱I和碱II)。在已有名称的情况下,即使稍有错误,后人强行改名,在科学史上不多见。但Koepfli等(1948)长文认为应该用他们新的命名febrifugine和isofebrifugine,原因是1)中国曾错报过化学特性(分子式多了两个氢原子、熔点过高),2)张昌绍提出的dichroine的名称与Hartwich(1897)dichroin糖甙的名称太近而容易混淆。国外的陈克恢(Henderson等,1948)和国内的研究者(如,宋振玉、贺启芬,1961)用张昌绍的dichroine。但当国内完全失去领先性后,国外用febrifugine就占主导而成为习惯(如,Takaya等,1999),最后国内再加入常山碱研究的有些跟着国外,即使上海药物所做常山的也用febrifugine名称(Zhu等,2006,2009)。
 
如果说争议名称有一定的理由,没有道理不引用领先的文章。如果不引老文献是一回事,如果引Koepfli等(1947,1948),那么该引Jang等(1946,1948)和Chou等(1947,1948)。即使国内文献有过不很准确的步骤,也应该引用,而其实Jang等(1948)的熔点也是对的。上海药物所有些文章同时引用中国和美国1940年代的文章(如,Deng et al.,2000),有些只引用美国而不引中国文章(如,Zhu等,2006,2009)。这是中国失去该领域领先后最终的结果,而在中国领先时代的尾声,美国有些作者(如Ablondi et al., 1952)只引张昌绍的文章、不引美国人的文章,并强调常山研究主要是张昌绍的影响,他们称“Jang and co-workers were greatly instrumental in arousing interest in the Ch'ang Shan plant by their work in attempting to classify itas well as their report of having isolated four substances”。
 
Jang and Chou(1943)是科学文献第一次报道常山在临床能治疗疟疾,王进英等(1945)是第一次证明常山在动物的疟疾模型有效,并对其中物质有初步化学分析,这些工作是最终确定化学分子的前奏。所以,建议目前研究常山和常山碱的学者,有关常山作用引用早期文献是Jang and Chou (1943)、Wang et al.(1945),而最初的常山碱可引用:Jang et al.(1946,1948);Chou et al.(1947,1948);Koeplfi et al.(1947,1948)。
 
(摘自饶毅:《中国科学》,2013)



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