化毒为药：三氧化二砷对急性早幼粒白血病治疗作用的发现

饶毅，黎润红，张大庆

 

摘要

 

在三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）被视为“对急性早幼粒白血病（APL）病人最为有效的单体”（Sanz et al., 2009; Tallman and Altman, 2009）的情况下，令人惊讶的是：最重要的发现者鲜为人知、其原始论文迄今未被一篇英文研究论文所引用。该发现产生于文化大革命时期，当时大多数中国科学家和医生处于困难时期。始于乡村中医针对性含糊的复方，张亭栋与同事于1970年代提出复方中单一的化学分子起作用、其最敏感对象为APL（张亭栋等，1973；张亭栋和荣福祥，1979）。张亭栋和同事二十多年的工作扫除了“能否”和“如何”有效使用ATO的困惑。此后中国和西方的其他研究者跟随张亭栋等的先驱工作。张亭栋小组回顾性分析自己的资料证明APL确实为ATO最敏感的对象（张亭栋和李元善，1984；孙鸿德等，1991）。张亭栋所在医院另一研究组将原本微量的氯化亚汞从配方中完全去除证明ATO单独可以治疗APL（张鹏等，1996）。1998年西方研究者发表重复和证明中国发现的论文导致ATO疗法被广泛接受（Soignet et al., 1998）。不过，ATO相关英文论文的西方或中国作者皆未引用张亭栋等1970年代的文章。本文集中介绍张亭栋等早期文献，但也提示进一步研究和验证中国报道ATO对其他肿瘤的作用，认为中国刊物发表的一些发现可能对病人有相当价值、其他国家的医生可能得益于有最大病人群落的中国医生之临床经验。

 

急性早幼粒白血病（APL）曾为急性白血病中发病最凶险和后果最致命之一，而现在是最能被治疗的白血病之一。虽然对APL的治疗还有可改进的余地，过去几十年来其治疗有很显著的改善，因为四类药物的应用：阿糖胞苷（cytarabine，arabinosyl cytosine, Ara-C) (Ellison et al., 1968)；蒽环类抗生素（anthracyclines）(Boiron et al., 1969; Bernard et al., 1973; Bernard, Weil and Jacquillant, 1974)；三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3，ATO) (Zhang et al., 1973; Departments, 1974; Rong and Zhang，1979; Zhang and Rong, 1979)；和全反型维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）(Huanget al., 1987, 1988)。

 

四类药物中，阿糖胞苷、蒽环类抗生素（如柔红霉素，daunorubin）和维甲酸的发现广为人知，而ATO疗法的发现史鲜为人知：多数APL研究者引用1990年代的论文，晚于原创论文近二十年；有些作者不清楚ATO的最初发现者。这些错误令人遗憾，特别是考虑到欧洲白血病国际专家委员会已认为ATO是“APL疗法中最具生物学活性的单体”（Sanz et al., 2009）、也被认为是“APL病人最有活性的单体” （Tallman and Altman, 2009)，而ATO与ATRA合并用药可能“在不久的将来，在多数、如果不是全部病人中，替代传统疗法”（Tallman and Altman, 2009）。过去十余年来见证了ATO的普遍接受（Sanz and Lo-Coco, 2011）、愈来愈多的证明ATO在初发和复发APL病人中的作用（Powell et al., 2010; Estey, 2011）。

 

       不知道和混淆早期工作的部分原因是早期文献发表于中国人也少读的中文期刊，但还有其他更复杂的因素。本文总结早期文献，从发现ATO治疗白血病到普遍接受ATO治疗APL。我们也提供早期中文文献的英文翻译，以便西方作者引用。

 

本文作者并非白血病的研究者，而是以科学史研究者的身份写此文。我们希望白血病的研究者和医生更为仔细地阅读原始文献。

 

1 ATO发现的文化环境和非典型历史

 

        1960年代中期至1970年代中期，中国处于文革的动荡期，直接和间接影响了多于一代的中国人。有观点认为今天中国发生的部分乃文革的后果或对文革的反应，多数人认为文革是负面的，如果不是灾害性的。

 

文革很多极左政策，多数是有害的，但有些有混合、甚至正面的作用，这些正面作用有些源于政策制定者的意图、有些并非原意。一个政策是改善农村医疗条件，从城市医院派遣“流动医疗队”到乡村服务，医疗队走访多个村庄、医疗队成员轮换；另一政策是强调中国传统医药。这两项政策的交汇导致当时很多“发现”中医药有很强疗效的声称，其中多数在几年内被遗弃。但是，少数经受了时间的考验。ATO的发现是这种例子。

 

砷曾长期为中外使用。多种传统中药配方含砷，但通常含多种化学分子、针对的疾病不非常清晰。西方使用砷也不确定（Sears, 1988）。例如，1786年英国的Thomas Fowler 发明含砷化钾（KAsO2）的溶液，用于疟疾、间歇热、周期性头痛等（Sears, 1988）。1845年发现白血病后，Fowler氏液于1865年曾被用于治疗白血病，并于1931年再度用于白血病（Jolliffe, 1993），其后砷和放射作为治疗慢性髓细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）的主要疗法，直至1953年被马利兰（busulfan）化疗所替代（Sears, 1988; Jolliffe, 1993），不再是西方治疗白血病的常规药物。

 

1958年，中国哈尔滨医科大学的关继仁试用Fowler液治疗白血病，结论是砷剂无效（Guan, 1958）。

 

1950和1960年代，北京的周霭祥和上海的顾德謦使用含硫化砷的中药复方治疗白血病（Gu, 1964）。1972年，一个标明“内部资料”的刊物“辽宁抗癌战讯”发表朝阳人民医院儿科的文章，报道用砷剂和化疗合并治疗16例儿童急性粒细胞白血病。这一治疗未分开砷剂和其他化疗，不清楚砷剂是否有超出其他化疗已有的效果，也不知道有多大效果：未报道16例病人的成功率、仅分析了一例的血象。

 

1974年中医研究院血液组总结了全国当时已经试过的、基于中医药的白血病治疗途径和药物，它列了硫化砷（As2S3）和蟾酥（以及其他，包括完全西方发明的药物）（Hematology Group, 1974）。它将关继仁（1964）和朝阳人民医院（1972）作为支持As2S3疗效的两篇文献。需要指出，顾德謦和周霭祥并未将他们的复方化解为单方，即使到今天（如，Zhou，1998；Hu et al., 2011）。因为含As2S3的中药制备过程并无使As2S3氧化为ATO的高温，在这些砷剂中As2S3与ATO的关系不明。1974年的综述没有结论建议用哪种中药治疗白血病，该文所讨论治疗白血病的蟾酥和多种其他中药其后并未成为任何亚型白血病的标准疗法。

 

总之，至1974年，并无定论用什么中药治疗白血病、已试过的中药的有效性也未确切公认。

 

1970年代初，哈尔滨医科大学附属第一医院药剂科的韩太云参加巡回医疗队，得知乡村中医用含砷、汞和蟾毒等的复方治疗淋巴结核和多种癌症。1973年3月，韩太云将这三者做成注射液，他按年月命名为“713”溶液、亦称“癌灵”。肌肉注射“713”对有些癌症病人有效，一时风靡当地，但又因其毒性很快消停。“713”针对的疾病并不清晰，其有效成分也未确定。

 

张亭栋与韩太云同在一个医院。张亭栋出生于1932年，于1950年代早期学习西医后毕业于哈尔滨医科大学，1960年代曾进修中医，长期工作于哈尔滨医科大学附属第一医院中医科。他曾被黑龙江省卫生局派去检查乡村中医所言是否属实，以后张亭栋与韩太云合作。

 

2 ATO治疗APL的原始发现: 1973至1979

 

1972年后，张亭栋与同事将研究集中于白血病。他们也思考了“713”的成分，提出砷是唯一的治疗性化学分子，而汞与蟾酥汞无治疗白血病的作用，汞导致肾毒性、蟾酥导致高血压等副作用。从此，他们用的“癌灵1号”主要含ATO、仅微量汞（ATO与氯化亚汞的重量比为100：1），而全无蟾酥。

 

1973年，张亭栋与韩太云的第一篇文章发表于当地的中文刊物。张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云报道“癌灵”治疗6例慢性粒细胞白血病（Zhang et al., 1973）。他们明确陈述所用溶液含ATO和微量氯化亚汞，所有6位病人都在治疗后有改善，他们提到还在治疗急性白血病，但该文中未发表其结果。

 

1974年，哈尔滨医科大学第一附属医院中医科和检验科为集体作者在该校的校报发表文章（Departments, 1974），总结1973年1月至1974年4月治疗的17例白血病人。在观察不同类型白血病后，他们报道癌灵1号可以治疗多种白血病，有些可以达到完全缓解（complete remission，CR）。1976年，他们以集体作者还发表了5例急性白血病的治疗，皆CR。

 

1979年，荣福祥和张亭栋报道两例急性粒细胞白血病，一例CR已4年、一例3年（Rong and Zhang, 1979）。

 

1979年，张亭栋和荣福祥发表当年的第二篇文章，总结他们治疗55例急性白血病（Zhang and Rong, 1979）。其中，23例从1973年至1974年仅用癌灵1号，20例从1975年至1976年用癌灵1号加西医化疗及其他中药，12例从1977年至1978年用癌灵1号加中药和化疗。对每个病人，他们显示了白血病的亚型和临床观察。所有55例都有一定程度的改善，总缓解率为70%，而12例为CR。他们用的剂量副作用较小。他们以相当于成人剂量十倍的剂量注射到家兔，病理解剖后没有见心、肝、脾、肾的毒性。

 

1973年文章报道了他们先驱的发现，1979年的第二篇文章代表他们对疗效的理解（Zhang and Rong, 1979）。张等早期工作有三个重要问题：1）他们是否证明治疗作用来源于癌灵一号，而不是其他中药或化疗西药？2) 他们是否意识到癌灵1号的作用来源于ATO而不是溶液中的汞？3）他们是否知道ATO对APL的作用？

 

以上三个问题的答案都可在Zhang and Rong (1979) 一文看到：1）三例患者（一例成人、两例儿童）只用了癌灵1号，未用其他任何西药和中药，疗效显著。论文发表时，儿童存活4年多、成人逾9给月。当使用其他中药时，他们指出不是治疗白血病，而是支持患者健康状态以便接受治疗；2）他们文章第11页提出癌灵1号的有效成分是ATO；3）他们在文章的第10和11页反复指出ATO最敏感的白血病是法国-美国-英国FAB分型的M3型（另一名称为APL ）。

 

我们可以看到，至1979年，张亭栋和同事的理解与现在相同：ATO可以治疗白血病，特别是M3型（亦称APL）的白血病。

 

3 张亭栋研究组1980至1990年代的进一步工作

 

    1981年，以集体作者（但标明张亭栋为指导，含8位其他作者）的文章报道，癌灵1号使73位急性粒细胞白血病人中24%的CR、总缓解率86%（Department, 1981）。1982年，张亭栋和李元善在全国会议上报道癌灵1号治疗后CR的22例、以及治疗98例非淋巴细胞白血病，张在1982和1983年总结其工作（Zhang, 1982, 1983)。

 

1984年，张亭栋和李元善总结他们自1971年以来治疗的81例患者（Zhang and Li，1984）。在CR的22例中，他们指出7例为M2型、15例为M3型。他们再次认为“以M3型效果尤为显著”。张亭栋另发文章有关癌灵1号对非淋巴细胞型白血病的作用（Zhang，1985）。

 

1991年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹 (Sun et al., 1991) 继续1984年张亭栋和李元善的工作。他们报道癌灵1号从1974年至1985年已用于治疗32例APL，其中19例CR、16例缓解超过5年，通过分析更多病例验证了ATO治疗APL的高效。

 

1992年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋（Sun et al., 1992）以短篇“经验交流”综述了与他们1991年文章完全相同的实质内容。奇怪的是，多数英文文章都引用1992年这篇文章作为发现ATO治疗APL，虽然这两篇文章皆中文。

 

因为张亭栋从1973至1992年的文章所报道的治疗都含微量氯化亚汞，虽然远低于ATO（重量比1:100），严格地说，他们未证明氯化亚汞毫无益处，虽然他们在1973年的文章中就说过癌灵1号的有效成分是ATO。

 

1995和1996年，张亭栋同一医院的张鹏、王树叶、胡龙虎、施福东、邱凤琴、洪珞珈、韩雪英、杨惠芬、宋颖昭、刘艳平、周晋、金镇敬等发表两篇论文，证明没有汞的情况下，仅有ATO也完全有疗效（Zhanget al., 1995, 1996）。1995文章为摘要，没有明确所用的“713”注射液不含汞，不过后来张鹏说明他们只用了ATO（Zhang，2013）。1996年文章明确只有ATO、无氯化亚汞。他们从1992年至1995年治疗了130位患者，其中72例一次或多次治疗。他们治疗初发病人的CR可达73%，在复发再治病人的CR可达52%（Zhanget al., 1996）。

 

在发掘ATO研究的过程中，我们没有看到迹象证明传统中医理论对疾病的分型对发现ATO的靶疾病有用。在此，我们将传统中国医药分成中医理论（CMT）和中药。CMT对发现ATO治疗白血病重要吗？张亭栋等讨论了依据CMT对白血病分五类，但ATO对这些类型作用无差别（Rong and Zhang, 1979; Zhang and Rong, 1979; Departments, 1984）。而西医对白血病的分型有助于发现ATO的靶疾病。当他们完全放弃CMT对白血病的分型时，ATO对靶疾病的作用更为显著。有趣的是，他们1973年第一篇文章并未用CMT，而后来的文章提到。缺乏支持CMT用处的证据并不能证明CMT无用，但迄今不明确CMT是否对于传统中药的研究是否重要。

 

4 中国对APL治疗的贡献

 

    阿糖胞苷和蒽类抗生素（包括柔红霉素）等因为西方的研究成为APL的一线药物（Ellisonet al., 1968; Boiron et al., 1969; Bernard et al., 1973）。此后，中国因为ATO和ATRA的发现而有显著改善APL的治疗。本文将中国的发现放在当时的历史框架中。

 

1973年，中国的张亭栋和同事报道ATO对白血病的治疗（Zhang et al., 1973）。1979年张亭栋和荣福祥提出APL对ATO特别敏感（Zhang and Rong，1979）。

 

1977年，美国癌症研究所的Collins等成功地从APL病人来源的细胞建立了细胞系（HL-60）（Collins, Gallo and Gallagher，1977。1978年，Collins等用此细胞系筛选药物，找可诱导HL-60细胞分化成熟为正常细胞的化合物。1980年，Brietman, Selonick and Collins 发现全反型维甲酸（ATRA）和13顺型维甲酸可以诱导HL-60分化为成熟的细胞，相关的化合物如维生素A作用低一千倍。他们提出“这一化合物可以提供治疗急性髓细胞白血病的新治疗工具”。

 

1981年，Breitman、Collins和Keene从白血病患者血中获得白细胞，检测它们对药物的敏感性，发现ATRA能够诱导分化的细胞皆来自两位APL患者。1982年，Olsson和Brietman发现维甲酸也能诱导U-937淋巴瘤细胞分化。1983年，日本的Honma等报道多种化合物可以诱导不同白血病人的细胞分化，发现ATRA可以诱导APL患者白细胞的分化。美国的Koeffler (1983) 总结了体外结果，包括用维甲酸和其他化合物诱导细胞分化，认为ATRA和13顺维甲酸对APL白细胞有同等的分化诱导作用。

 

美国和欧洲的四个研究组分别报道了13顺维甲酸成功地治疗APL个例：美国明尼苏达的Flynn等(1983)；瑞典Lund的Nilsson (1984)；荷兰的Daenen等(1986) ；以及美国西佛吉尼亚的Fontana, Roger and Durham (1986)。

 

1985年，上海第二医学院的王振义在当地能获得ATRA，但不能获得13顺维甲酸，他用ATRA成功地治疗了一例5岁APL女孩。1987年，他的研究组在《中华医学杂志》发表英文论文，报道单用ATRA、或ATRA合并其他化疗治6例APL患者（Huanget al., 1987）。1988年，王振义研究组在国际的《血液》杂志发表他们用ATRA治疗24例APL（Huang et al., 1988）。该文引用了1980年Breitman、Selonick,、Collins的文章，1981年Brietman,、Collins、Keene 的文章，以及1983年Koeffler报道ATRA和13顺维甲酸诱导白细胞分化的文章，也引用了1983年Flynn et al.、1984年Nilsson、1986年Daenen et al.及Fontana et al.等报道13顺维甲酸治疗APL的多篇文章。

 

Huanget al.在1988和1987年的两篇都是英文论文，但1988年的文章在美国发表、1987年的文章在中国发表，前者获国际关注。与法国医生的直接交流也有助于国际关注。王振义研究组ATRA的发现很快被重复。1989年，法国的Chomienne等将ATRA和13顺维甲酸分别给两例APL患者，比较两个药物的疗效，感觉ATRA更有效。1990年，同一法国研究组在体外研究了来自于22例APL患者的白细胞，认为ATRA的作用是13顺维甲酸的十倍（Castaigne et al., 1990）。ATRA的作用也被中国其他医生验证（如，Chen ZX et al., 1991）。1991年，美国的Warrell等验证了中国王振义组和法国Degos组的疗效，成功地治疗了11例APL中的9例。自此，ATRA治疗APL广为人知。1997年，Tallman等报道用346例APL比较ATRA和此前标准化疗的柔红霉素和阿糖胞苷，发现如果ATRA在诱导和维持期都用时疗效高于化疗。

 

1992年，段秀绵、辛晓敏、王凤芹、冯秀芹、徐敬肃、宋晓时、张月桂报道ATO体外对白细胞的作用。1995年，大连的黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波、林慧娴、富丽报道复方青黛片在65位APL患者中获98%的CR，他们用药成分中含硫化砷。

 

1995年和1996年2月，哈尔滨的张鹏、王树叶、胡龙虎、施福东、邱凤芹、洪珞珈、韩雪英、杨惠芬、宋颖昭、刘艳平、周晋、金镇敬报道从1992年至1995年在130位APL中单用ATO获得73%的CR。ATO与ATRA之间无交叉耐受（Zhang et al., 1995, 1996）。

 

1996年8月，上海第二医学院血液研究所的陈国强等19位作者（包括中间作者张亭栋、最后作者陈赛娟、王振义、陈竺）报道用体外培养的白血病细胞在分子水平研究ATO的治疗机理（Chen et al., 1996）。

 

1997年, 徐敬肃、段秀绵、徐莹、辛晓敏、宋晓红、张亭栋报道一例三度发病的APL患者，每次用癌灵1号治疗后存活了二十多年（Xu et al., 1997）。

 

1997年，上海血液所的陈国强等报道ATO体外作用于白血病细胞的良效关系。1997年，上海上海血液所的的沈等报道15例APL患者的治疗，其中10例单用ATO，CR达90%。

 

    1998年，美国Sloan-Kettering癌症研究中心和康奈尔医学院的Soignet 等在《新英格兰医学杂志》报道他们用ATO治疗12例复发的APL患者，11例CR（Soignet et al.，1998）。

 

Soignet等的1998年论文很有利于国际接受ATO作为APL的治疗方式，这是中国医生此前二十多年在国内发表的很多文章未能做到的。

 

5 缺乏认可

 

        现在，国际和国内都很接受和使用ATO，救活了中外患者。但是，发现者基本在学术和医疗社群默默无闻，尽管2001年曾有《纽约时报》的报道（Rosenthal, 2001）。更为鲜明对照的是，虽然ATRA治疗APL导致王振义获得多个国内外荣誉，张亭栋或他的哈尔滨同事没有因为ATO治疗APL而获一个全国性或国际性奖励。而我们知道，ATO的发现早ATRA十余年，且为欧洲白血病专家委员会认为是“APL最具生物学活性的化合物”（Sanz et al., 2009）。

 

缺乏认可并非因为争议。张亭栋研究组的孙鸿德曾提出专利争议，但提出时间较晚，而且法院判案支持张亭栋。张鹏坚持他第一证明ATO无需汞可以单独治疗APL。确实，1979年张亭栋和荣福祥曾提出ATO单独有作用，但他们没有显示单独用ATO的资料。孙鸿德和张鹏有重要贡献，但很清楚张亭栋的作用毫无疑问最为关键，他从1970年代初到1990年代初坚持不懈的工作，改观了人们对砷之用处和效果的想法：以前砷无确切的用法、疗效不定，他的工作后砷的使用实际可行、且疗效显著。

 

1998年，陈国强、陈赛娟、王振义、陈竺在中文杂志表示：自1970年代初，哈尔滨医科大学通过临床实践发现三氧化二砷可以有效地治疗APL，近两年来，我们与哈医大合作，用三氧化二砷溶液治疗对全反维甲酸和化疗耐药的APL患者（Chen et al., 1998）。这类陈述肯定了哈尔滨工作的优先，不过这篇综述文章中没有出现张亭栋的名字、也未引用其1970年代的文献。

 

几乎没有英文论文意识到张亭栋在1973至1979年已发表过论文。英文论文，即使是中国学者的英文论文，也仅引1992年孙鸿德等（Sun et al.，1992)、有时引用1996年张鹏等的论文（Zhang et al.，1996），视它们为ATO治疗白血病的最早论文。例如，1998年Soignet等文章重复张亭栋1970年代论文、并对国际接受ATO起了很大作用，但它称“中国最近报道”ATO治疗APL导致CR，引用的是1992年孙鸿德（Sun et al.，1992)、1996年张鹏等（Zhanget al.，1996)、1997年上海血液所的沈等（Shen et al.，1997)。从1998年Soignet等论文不可能知道张亭栋在1970年代就有原创的发现，因为文章的基调和引用让读者认为中国的发现是在1990年代。

 

美国的《科学》杂志在1996年一篇新闻报道曾提到张亭栋（Mervis, 1996），但却称张亭栋于1992年发表论文。

 

张亭栋本人很少发表英文论文。2001年，他与陈国强作为共同第一作者、王振义和陈赛娟作为中间作者、陈竺作为通讯作者在国际杂志《癌基因》发表综述（Zhanget al., 2001）。在引言部分，他们说“最近”研究ATO治疗APL，引用的是1996年上海血液所等陈国强等（Chen et al.，1996)。第二页，他们说ATO的研究始于1971年，但未引用任何文献；也说他们治疗了包括慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、食管癌以及特别是APL等多种癌症、上千患者，但还是没引文献。如此，张亭栋看起来作为第一作者的英文论文也没引用他自己早年的文献，有效地埋葬了1970年代的先驱工作。

 

2002年，朱军、陈竺、Lallemand-Breitenbach和de The在《自然综述癌症》发表综述文章。在描绘APL治疗里程碑的图中有张亭栋在1970年的工作，但文字部分引用还是1992年孙鸿德等（Sun et al.，1992)，在参考文献中称1992年孙鸿德等的文章为“第一篇三氧化二砷治疗APL的报道”。

 

1992年孙鸿德等和1996年张鹏等皆为中文论文，却都未引用1970年代的文献。所以，如果有国际学者希望通过有人帮助他们翻译1992和1996的文章，他们也不可能由此知道1970年代的原始文章。

 

2008年，王振义和陈竺在《血液》发表APL治疗进展的综述，其对ATO引用的第一篇是2002年朱军等（Zhuet al.，2002)，后面还引了1992年孙鸿德等、1996年张鹏等，以及上海血液所三篇文章（1996年陈国强等、1997年沈等、1999年牛等)。

 

2011年，陈赛娟和陈竺等五位作者发表ATO治疗APL的综述（Chen et al.，2011），称“1970年代早期，中国东北哈尔滨医科大学一个小组检测了含1%ATO和微量氯化亚汞的癌灵1号在静脉注射后对多种癌症的作用”，但未说明研究者、也未引用1970年代的文献。它1992年孙鸿德等作为“癌灵1号在32位患者中21位CR，并有30%的令人印象深刻的十年存活率”，然后说“单独用ATO治疗复发的APL是上海血液研究所自1996年至1999年报道的”，引用上海的文章是1997年沈等和1999年牛等, 忽略哈尔滨张鹏等1995和1996年的两篇文章，其中1996年张鹏等说明了只用ATO、无氯化亚汞。按照张鹏于2013年的博客文章，张鹏等的结果于1995年在全国会议上宣读，陈竺等出席会议者应该知道（Zhang, 2013）。但按2011年陈赛娟和陈竺等在国际刊物的综述，首先报道单独用ATO治疗APL不是1996年的张鹏等、而是上海血液所在1997和1999的文章。

 

2011年香港一篇文章，跟踪ATO治疗APL十年的疗效，但它只引用美国作者2001年的文章（Auet al.，2011），连内地作者1990年代的文章也不引。

 

这样，本来应该可以读中文的作者无一在发表英文论文时引用了1970年代的文章。在当今英文作者连法文和德文也不读的情况下，毫不奇怪他们不知道中文的原始文献。张亭栋的贡献、他发现的准确时间因此而不为国际学术和医疗界所知。

 

6 注意中文发表的工作之意义

 

过去，一般倾向于忽视中国的临床研究，语言只是部分理由。有大量病人的中国，其医生常常有多于西方医生的临床经验。有些中国医生，即使是少部分中国医生，可能对治疗有洞见，但只发表在中国刊物。

 

以ATO为例，包括张亭栋在内的中国医生报道了ATO治疗多种癌症，从肝癌、胃癌、结肠癌到淋巴瘤（Li et al., 1988; Liu et al., 2005; Guo et al., 2006）。这些似乎值得验证。

 

间接推断中药成分的严格科学研究还可能有更多发现。例如，一些医院自己试用的药物、和一些中药企业在缺严格测试就猛力推进市场的药物。而可能在严格检验和研究后，会更为有效和有针对性，而更获得国际接受，最终帮助更多病人，挽救更多生命。

 

致谢

作者之一（YR）感谢中医研究院李连达告知两篇文章（Guan 1958, and Chaoyang People’s Hospital, 1972），以及周霭祥和顾德馨的工作。

 

（本文英文和中文分别发表于2013年《中国科学生命科学》的英文版和中文版）