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谁是发明砒霜治疗白血病的最大功臣?

三氧化二砷(ATO)治疗急性早幼粒白血病(APL),是现代中国迄今对人类医学较为重要的罕见贡献之一。
 
APL发病率不高,但我国对现代医学的贡献较少,对治疗癌症这一现代顽症,贡献就更少,所以这一贡献是我国在现代医学的突出贡献。
 
当然,我们希望今后有更多贡献,而使之成为"非罕见"贡献,但达到这一目标还需要假以时日。
 
发现ATO可以治疗APL,贡献最大的毫无疑问是哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋,因为:
 
1)在前人使用过砷剂,但没有明确砷剂治疗作用、更没明确其治疗白血病作用的情况下,张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云等于1973年报道他们使用“癌灵注射液”(以后称“癌灵1号”)治疗6例慢性粒细胞白血病病人。他们明确知道主要用了砒霜的化学成分“亚砷酸(三氧化二砷)”和微量的“轻粉(氯化低汞)”。该文还提到作者们还在研究它对急性白血病的治疗效果。
 
此前,国外长期不确定砷剂治疗作用。如果简单按”以毒攻毒“”,砒霜曾被试用于多种疾病,特别是感染,而并非集中于治疗癌症。其实,砒霜并非万能神药,不能包治百病。
 
因为砒霜的毒性,搞错了针对的疾病,使用砒霜可以导致非常严重的后果,所以即使偶尔风靡,也不能持久而让人胆战心惊。
 
国外曾经用砷剂治疗白血病,但在1953年被马利兰(busulfan)所取代。
 
国内,就在哈尔滨医科大学的临床内科教研组,关继仁于1958年发表论文,称含砷的Fowler液对急性和慢性白血病都无治疗效果。
 
所以,张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云(1973)论文明确指出了治疗对象:白血病。对于重新研究ATO的作用非常重要。
 
1979年,张亭栋和荣福祥发表论文,总结他们从1973至1978的55例治疗经验,在文章的第10页和第11页反复指出对癌灵一号最敏感的是急性早幼粒白血病,也就是所谓法国-美国-英国FAB分型的M3型,后流行称为APL型。
 
2)对于癌灵一号最初的三个成分(砒霜/三氧化二砷、轻粉和蟾毒),哪个起治疗作用,张亭栋等最早明确提出是三氧化二砷。
 
张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云(1973)指出蟾毒只有副作用,没有治疗作用。
 
张亭栋和荣福祥(1979)在第11页两次指出,是三氧化二砷。其中这一句话没有歧义:“癌灵一号之有效成分为三氧化二砷,国内也有用雄黄(氧化砷)治疗白血病取效者”。
 
所以,无论是适应症、还是活性成分,都在这两篇文章写清楚了。
 
这两篇文章的作者都有张亭栋,而其他作者只在其中一篇,所以文献表明张亭栋贡献最大。
 
文献是白纸黑字书写的历史。其他是口说无凭,即使口说有凭,在国际科学界,口说不能替代书写,而且是需要按照发表的时间,即使有草稿、有笔记也不能代替公开出版的论文、论著。
 
在国内,出现几个争议。
 
一个争议有关韩太云。毫无疑问,韩太云对于癌灵一号制剂的贡献无人可比。如果他还活着,与张亭栋共享一些奖项,是合理的。
 
但不存在张亭栋抢韩太云功劳的问题。因为1973年第一篇文章有韩太云,作为药剂师,提供了制剂,并在1973年的文章发表了配方。韩太云于1988年去世,那时张亭栋没有获过任何奖项,不存在抢夺。
 
张亭栋不过是中医科副主任、主任,并不能管药剂科。如果韩太云不满意与中医科的张亭栋合作,可以与内科、血液科的医生合作。事实上,哈尔滨医科大学附属第一医院长期没有其他科室的人发表癌灵一号的正确治疗作用,说明韩太云与张亭栋的合作有助于癌灵一号的研究、开发和正确使用。
 
另一争议是谁发现癌灵一号能够治疗APL。这一争议非常没有道理,因为张亭栋和荣福祥在1979年非常明确写下了ATO治疗急性早幼粒白血病,也就是APL。后来的人首先时间晚于1979,而且所谓哈尔滨医科大学其他人发现这一治疗作用,那些医生的文章都有张亭栋,其中有些文章(如李元善或胡晓晨等为第一作者的文章)都标明了“指导:张亭栋”。后来更多研究结果,对于支持ATO治疗APL这一论点很重要,但提出这一论点的无疑是张亭栋和荣福祥(1979)。
 
对于谁最先单一使用ATO,而不是作为癌灵一号的成分,文献上是哈尔滨医科大学张鹏等1995和1996。哈尔滨医科大学还有多种说法,但国际科学界之所以认文献的时间,就是为了避免说法的难以确定性。谁先使用只有三氧化二砷的制剂是贡献,但不能超过张亭栋作为作者的两篇文章,1973年指出蟾毒没有治疗作用,就只剩三氧化二砷和轻粉,而1979年张亭栋和荣福祥的文章明确指出三氧化二砷是治疗白血病的有效成分。
 
还有人提出张亭栋用ATO的时候,用了其他化疗药物。这也是没有看白纸黑字的文献记录。张亭栋和荣福祥早在1979年的文章就明确其中有三例完全没有用过其他药物,只用癌灵一号。所以,这一争议是空穴来风,为了争议而争议。
 
按科学界几百年形成的规矩,文献上记载非常清楚的科学历程,不需要进行人与人直接接触的调查。这也是为什么多少年来,包括现在,为了优先权,争相发表论文的重要原因。同样,这也是为什么绝大多数科学奖项评审过程完全没有脱离文献的实地调查。如果都有调查,那么大多数奖项都难以颁发,因为委员会并无权力也缺时间到各国、各个研究机构进行调查。何况,公说公有理、婆说婆有理的情况很多。
 
按文献内容和发表日期确定科学优先权,不仅是国际科学界的规矩,而且是合理的最佳规则。
 
在极为罕见的没有文献的情况下,大多数科学颁奖委员会常常就不参与确定贡献程度。
 
屠呦呦和青蒿素是罕见中的罕见。首先是没有发表的文献可以确定贡献者,其次很多争议,最后还给了奖,所以是罕见中的罕见。
 
确定屠呦呦的贡献的一种方法,是问参与者:除了你之外,谁对发现青蒿素治疗疟疾的贡献最大。对此,大多数参与者的回答是一致的:屠呦呦。
 
屠呦呦并非第一个发现青蒿能够治疗疟疾的。余亚纲和顾国明把一个发现有治疗疟疾作用的清单给屠呦呦,他们被抽调做其他工作去了。那个清单也不止青蒿一个,还有其他。
 
屠呦呦重复后,发现青蒿确实有作用,她用常温乙醚提取后,获得百分之百的作用,使大家为之一振。
 
而屠呦呦先和倪慕云,后由钟裕蓉,从青蒿提取到青蒿素分子,并证明其对动物疟疾治疗的有效性。
 
以后有更多人参与,找到植物的合适部分、提高纯化效率、在人身上验证其作用、确定化学结构、发明衍生化学物,等等,都有其他很多人的贡献。虽然他们对于自己的贡献认识不同,但大多数都认同屠呦呦是他们自己之外最重要的。
 
如果调查所有号称自己对ATO治疗APL贡献最大的人,问他们之外谁最重要,恐怕也是张亭栋。
 
但是,按照国际上几百年来的惯例,并不需要进行调查,因为有文献就应该依据文献。
 
Zhang TD, Zhang PF, Wang SR, and Han TY (1973). Preliminary clinical observations of 6 cases of leukemia treated by “Ailin solution”. Med Pharm Heilongjiang1973(3):66-67 (张亭栋,张鹏飞,王守仁,韩太云(1973) “癌灵注射液”治疗6例白血病初步临床观察. 黑龙江医药1973(3):66-67).
 
Zhang TD and Rong FX (1979). Treatment of acute granulocytic leukemia by Ailin No.1 and dialectic theory. Medicine and Pharmacy of Heilongjiang1979(4):7-11 (张亭栋和荣福祥(1979).癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病. 黑龙江医药1979(4):7-11).
 
张鹏、王树叶,胡龙虎等 (1995).“713”(As2O3)治疗急幼粒细胞白血病临床观察与机制探讨.哈尔滨医科大学学报 29(3):243
 
张鹏,王树叶,胡龙虎等 (1996).三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病72例. 中华血液学杂志 17(2):58-60.
 



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