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饶毅:七重跨膜受体GPCR和干细胞的诺贝尔奖

两篇:
 
1)一个可能的诺贝尔化学奖
 
2)取其精华去其失误:析2012年诺贝尔化学奖和生理奖
 
1) 一个可能的诺贝尔化学奖
 
我们知道:诺贝尔化学奖委员会,不时地肯定化学和生物交叉的工作,比较常见的是生物化学和生物物理学的工作,有时也给分子生物学。
 
2003—2009年共7年的诺贝尔化学奖,有5年颁给生物学研究:2003年钾通道的结构和水通道,2004年蛋白质降解,2006年基因转录的结构生物学研究,2008年绿色荧光蛋白,2009年合成蛋白质的核糖体结构。
 
其中,结构生物学占了很大比重(2003年、2006年和2009年)。
 
我们也知道:诺贝尔化学奖委员会经常犯错误,不该给的他们给了,该给的他们没给,两种错误都犯过。
 
2003年,不应该奖水通道的发现,因为并不足够突出:不是第一个通道(是第几十个通道),也无特殊性。
 
2006年,化学奖委员会里的化学家只重视自己懂的,而忽略了同一科学领域中偏生物但更重要的工作。在基因转录领域,有两项工作的重要性毫无疑问高于解出转录因子的X射线晶体结构:Mark Ptashne发现了第一个转录因子;Robert Roeder发现了RNA多聚酶。但诺贝尔化学奖委员会过分强调结构而忽略了转录领域中更重要的生物学工作。
 
基本可以放心:化学奖委员会一如既往地跨界出现错误,既不是第一次,也不会是最后一次。
 
不过,化学奖委员会继续给结构生物学发奖时,如果做到一个中等偏上的研究生的水平(比如本文就是给研究生上课过程中两句带过,也是中上研究生可以写出来的),就可以公平地奖励一个大家都会公认的工作。谈不上将功补过,可以证明他们不都经常肤浅。
 
可以奖对于G蛋白偶联受体(GPCR)的结构生物学研究。
 
GPCR是细胞膜的跨膜蛋白,一般来说,它的作用是将细胞外的信号转入细胞内。
 
GPCR的发现历史很长。第一个GPCR是在19世纪发现于眼睛视网膜上。1851年,H. Müller发现视网膜红紫色,认为是血红蛋白造成的。年轻的德国医生博尔F. Böll (1849—1879)用实验证明视网膜漂白,并提出其物质基础是“红紫物质”,这种物质存在于视杆细胞中,可进行光化学反应。不幸他因肺结核而英年早逝。Böll这篇论文在1877年发表后不久,德国医生W. Kühne 很快继续这项研究,投入大量时间和精力,在1878—1882年发表了22篇论文。他将红紫物质称为“视紫”(visual purple),还发现了光化学还原,并用胆盐提取了视紫,也就是后来大家所谓的“视紫蛋白”(rhodopsin)。屈内提出,光解构视紫蛋白,解构的光化学反应产物刺激视神经。
 
以后的实验证明,视紫蛋白确实对视觉非常重要。
 
从生物化学和生物物理学角度来说,这是第一个细胞膜蛋白。不仅对于理解视觉有推动,而且有助于以后研究和理解其他一些膜蛋白。在很长一段时间里,这是唯一被较多人研究的膜蛋白。
 
视紫蛋白不仅存在于有视觉的高等动物中,也存在于细菌中。在细菌中,虽然不能形成视觉,但视紫蛋白可以用于感光。
 
哺乳类的视紫蛋白由约350个氨基酸连接组成。到1970年,美国加州大学洛杉矶分校的研究者获得其9个氨基酸的顺序,1977年美国的P. A. Hargrave获得其16个氨基酸的顺序。1983年,借助于分子生物学技术,哈格雷夫等和前苏联的奥夫奇尼科夫Y. A. Ovchinnikov等分别推出牛视紫蛋白的全部氨基酸序列。
 
20世纪60—80年代,科学家发现G蛋白调节很多递质和激素的受体,这些受体就都称为GPCR,其氨基酸顺序类似于视紫蛋白的。因为发现G调节蛋白和提出GPCR概念,美国的A. Gilman和M. Rodbell获1994年诺贝尔生理学或医学奖。
 
这样,研究视紫蛋白和研究一般GPCR实质是同一类研究,差别只在于视紫蛋白参与细胞对光的反应,其他GPCR一般参与细胞对细胞外化学分子的反应,2011年3月,科学家发现果蝇视紫蛋白可能参与对温度的反应。
 
用X射线晶体衍射研究蛋白质的空间三维结构,是人们理解蛋白质功能的一条重要途径。人们可以在分子和原子水平上理解生物分子如何起作用,并通过结构分析提出合理的方法来设计新的药物,所以这一直是生物与化学、物理交叉的重要领域。不仅如上文提到的2003年以后诺贝尔化学奖多次授予结构生物学领域,以前也较多,如1962年佩鲁茨(Max Perutz)和肯德鲁(John Kendrew),1964年霍奇金(Dorothy Hodgkin),1982年Aaron Klug,1988年Johann Deisenhofer、Robert Huber和Hartmut Michel,1997年John Walker,等等。当然,这些奖也并非个个没有争议,但1962年和1964年的是大家公认的重要工作。
 
对于视紫蛋白/GPCR的结构生物学研究,几乎肯定会获得诺贝尔奖。
 
1997年,日本的木村(Yoshiaki Kimura)等解析了细菌的视紫蛋白结构。2000年,美国的K. Palczewski等解析出牛视紫蛋白的结构。2007年,美国斯坦福大学的Brian Kobilka和斯克里普斯研究所的Raymond Stevens解析出也属于GPCR类的β-肾上腺素受体的结构。其后他们和一些实验室不断解析出新的GPCR的结构,以及GPCR结合了激动剂或抑制剂的结构。此后相当一段时间,解析GPCR的文章在《自然》《科学》上发表如雨后春笋。
 
从工作重要性来说,早期的里程碑非常清晰,之后的每次解析并非都是一个人的工作,但相对来说可以看到有些贡献比较突出。例如,在获得视紫蛋白的氨基酸序列中,贡献最大是美国的Hargrave,最初解析细菌视紫蛋白结构的是日本大阪生物分子工程研究所的木村,第一个解析动物视紫蛋白结构的是Palczewski,第一个解析非视紫蛋白的GPCR结构的是Kobilka。
 
实际上,如果诺贝尔化学奖委员会水平稍微提高一点,1997年解出细菌视紫蛋白的木村应于2003年获奖。那一年,曾在1998年第一个解析出钾通道蛋白的麦金农Roderick MacKinnon获奖。2003年的诺贝尔化学奖应该同时颁给MacKinnon和木村,而不应该颁给做水通道的工作(实际上没有给木村),因为MacKinnon和木村分别解析出两个非常重要的膜蛋白结构。当然,化学奖委员会水平有限,只知道跟踪生物的热点;钾通道的结构被解析后,立即受到大家重视,化学奖委员会就了解到这种重视,而视紫蛋白那时没有热起来,所以化学奖委员会就不知道自己做功课了。
 
最近几年,因为对GPCR结构的研究非常热门,所以,水平如化学奖委员会的人也会知道,所以肯定会得奖。
 
不过,纵观其历史失误率,也可以猜想它还很可能犯错误。例如,忽略生物学领域中哈格雷夫做的重要的一步,或再度忽略木村的工作,而只把奖颁给做牛视紫蛋白和后面GPCR的科学家,甚至只颁给做GPCR的科学家。
 
无论这个委员会怎么犯错误,对于稍花点时间了解这个领域的人来说,发现这个领域中已经做出的重要工作并非难事。
 
在视紫蛋白是冷门的时候,没有几个实验室竞争研究其结构。在没有一个GPCR被解析出的时候,竞争也不多。当现在成为热点,解析出一个GPCR的结构,就发一篇文章,吸引一批读者和引用的时候,真正具有突破性的,还是以前的几项主要工作。
 
从生物学机理理解的需要来看,结构生物学将在可以预见的将来继续发挥很大作用,其中经典的X射线衍射结构分析,也会继续很有用。如果今后能够做大分子活体结构、动态结构,在生物体系中观察结构变化,而不局限于结晶的分子、水中的小分子,那么广义的结构生物学将起更大作用。
 
2011年4月发表于《北大校刊》,2012年,美国的 Brian Kobilka和Robert Lefkowitz因GPCR研究获诺贝尔化学奖。
 
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2)取其精华去其失误:析2012年诺贝尔化学奖和生理奖
 
在诺贝尔奖公布后,讨论相关的科学研究,有助于公众了解科学、科学界重温研究历程、学生学习和理解科学工作。
 
2.1)2012年化学奖的问题
 
诺贝尔化学奖委员会近9年来6次发给生物方面工作,虽然委员会有生物成员,仍经常出问题,今年的化学奖也不例外。
 
与今年化学奖相关的,有两位科学家的工作很重要:日本的Kimura和美国的Hargrave。虽然他们被委员会忽略,他们的工作重要性不亚于今年得奖的Lefkowitz。
 
虽然Lefkowitz研究GPCR(G蛋白偶联受体)很有苦劳(做了很多好的工作),但功劳(单项突出工作)却不够突出。化学奖委员会称Lefkowitz和同事“made a seminal contribution when they cloned and sequenced the first receptor for epinephrine, βAR (33)”(克隆和测序肾上腺素能受体),这个说法有4个问题。
 
首先,1980年代很多人克隆多种受体的基因,这些受体的重要性并不低于GPCR,工作最突出为日本的Shosaku Numa,其次是当时在美国的德国科学家Axel Ullrich,他们克隆了多个重要蛋白质的基因,包括受体、离子通道等。化学奖介绍了Lefkowitz在克隆基因前期的标记和纯化GPCR蛋白质的工作,确是同期重要的工作,但总体上Lefkowitz不如Numa突出。
 
其次,眼睛的视杆蛋白(rhodopsin)也是GPCR,而其基因在Lefkowitz工作以前好几年就成功了。1977年美国的Hargrave获得视杆蛋白氨基端部分序列,其后Hargrave(1982,1983)和俄国的Ovchinnikov(1982、1983)获得视杆蛋白基因确定其编码蛋白质的全长序列。美国的Jeremy Nathans(1983)也克隆视杆蛋白的基因,并在1984到1986年一系列工作,确定眼睛4个GPCRs,并通过漂亮的遗传学方法证明三个色觉相应的GPCRs。而Lefkowitz参与的克隆肾上腺素能受体基因的工作发表于1986年(Dixon et al.,1986),比视杆蛋白的三个工作都要晚好几年。虽然视杆蛋白是由光子激活的GPCR、而肾上腺素能受体是被化学分子激活的GPCR,他们的序列高度相似。1986年肾上腺素能受体基因克隆的论文,其标题也强调与视杆蛋白的相似性。
 
第三,化学奖委员会引用的论文33,是1986年克隆肾上腺素能受体基因的工作。但这篇文章(Dixon et al., 1986)中,Lefkowitz既不是第一作者,也不是通讯的最后作者,Lefkowitz实验室非此工作的主力,第一和最后作者在Merck Sharp and Dohme公司(今称默沙东)的研究部门工作。如果按化学奖委员会认为这项工作是化学分子激活GPCR的代表性工作,那么最大功劳就不是Lefkowitz。诺贝尔化学奖委员会在引用和讲述这篇文章的时候,把主要的人变成了名字可以忽略的“同事”,而不是文章最主要的作者,出现的就不仅是矛盾,而有点蹊跷。
 
第四,大家公认Brian Kobilka的结构生物学工作。他坚持多年后,于2007年成功地解析了化学分子激活的GPCR结构(Rasmussen et al., 2007; Rosenbaum et al., 2007),并有一系列漂亮的后继工作。如果按解析GPCR蛋白质结构的工作来评价,此前还有视杆蛋白的结构已经被解析:1997年,日本科学家Yoshiaki Kimura等解析细菌的视杆蛋白、2000年美国的Palczewski解析动物的视杆蛋白。
 
所以,无论如何组合,Lefkowitz都难以进入前三。可惜化学奖委员会继续不如一个用功的研究生,再次忽略了很容易看到的工作。
 
2.2)2012年生理奖的背景
 
2012年的诺贝尔生理或医学奖,肯定了发育生物学基本问题的研究。
 
这是发育生物学第四次获诺贝尔奖。第一次是1935年德国的Hans Spemann (1869-1941)(因为他发现胚胎诱导现象)、第二次是1986年意大利女科学家Rita Levi-Montalcini(1909-)(因为她发现神经生长因子)、第三次是1995年德国的女科学家Christiane Nüsslein-Volhard、美国的Eric Wieschaus和Edward Lewis(因为他们研究果蝇发育的基因)。百年来,发育的奖一半给了德国,是因为德国在十九世纪创立了近代发育生物学,并多年领先。
 
我们每个人都是始于一个细胞(受精卵)。这一个细胞分成两个细胞,再分成四、八、十六、三十二、六十四个细胞,如此直至很多很多细胞,而这些细胞的形态和功能都不一样。也就是说,最初的一个细胞,有多种潜能,而最后分化的细胞,只参与一个功能,比如长出头发的细胞、组成眼睛的细胞,不同于脑中、肝脏和肾脏的主要细胞。
 
从发育生物学来说,一个多潜能的细胞,如何变成分化的细胞,这个过程发生了什么变化、是否可逆?
 
从再生医学希望人造器官来说,粗略可以分成两步:第一步把已分化的细胞(如皮肤的细胞)退回多潜能状态的细胞(多能干细胞);第二步把多能干细胞变成我们需要的细胞(比如肾脏的细胞)?如果可以这样,也许当我们失去眼睛、肾脏、胳膊的时候,我们用自己无关紧要的细胞(如皮肤上刮下一点),重新制造我们失去的细胞、组织、器官,在应用上有着诱人的前景,可惜目前还做不到。
 
Gurdon和山中伸弥的工作与第一步有关:Gurdon研究是否分化的细胞能退回多能细胞,而山中伸弥研究用什么分子可以将分化的细胞退回多能干细胞。有很多人在做第二步(将多能干细胞变成我们希望的分化细胞),但尚需确定高效的、公认的、无副作用的方法。
 
Gurdon和山中伸弥的工作在目前来说做得相当好,所以得了诺贝尔奖。但这类工作有其他里程碑,另外并未终结此领域的研究,现在也不是非常清楚山中伸弥的成果最后应用意义有多大。
 
他们的工作本身有很长的历史背景,可以推到十九世纪德国的近代实验胚胎学创始人Wilhelm Roux (1850-1924)。但简单的是推到1952年,美国费城的科学家Robert Briggs和Thomas King。他们于1952年发表一篇论文,将原来只在单细胞生物阿米巴做过的核移植技术(nuclear transfer),成功地建立于多细胞生物。他们把蛙的细胞核转移到另外一个去除细胞核的细胞里面,让后者发育生长。他们想检验细胞核在发育过程中是否潜能有所改变。当时,他们只检查了胚胎发育比较早的几个时期细胞核,发现越早成功率越高。
1958年,当时在牛津大学的Gurdon等用Briggs和King同样的方法,换了一种蛙,也能做核移植,而且观察到同样现象,越早的细胞核,约能支持胚胎从开始发育到成熟。晚的细胞核成功率降低。但是,Gurdon强调晚的细胞核竟然还有全能性,他们当时最晚是早于蝌蚪的时期。1962年,Gurdon用蝌蚪肠子的细胞核也获得成功,进一步支持分化的细胞,其细胞核仍有全能性,只是需要和早期的细胞质放在一起。这个工作一方面说明晚期细胞核还有全能性,另外一方面说明早期细胞质有保持或诱导全能性的能力。
1996年英国爱丁堡Roslin研究所Wilmut团队把羊胚胎的细胞到体外培养后,取其细胞核移植到早期卵母细胞,可以长成羊(Campbell et al., 1996)。1997年,Wilmut等从成年羊的乳腺中获得细胞,取细胞核移植到卵母细胞,可以获得羊(Wilmut et al., 1997)。1997年克隆羊的实验,证明哺乳类动物分化的细胞,其细胞核可以重新变成具有全能性的胚胎干细胞。
 
所以,核移植与细胞核全能性的工作,突出的是Briggs和King、Gurdon、Wilmut。不过,Briggs于1983年去世、King于2000年去世。
 
Gurdon本人为很多人尊敬,有很多人希望他得奖。他是一个非常聪明的人(最近我才听说中学老师认为他生物学很差,不过这不是后来科学家对他的评价,他在1990年代的研究,与我当时的研究是同一领域,我们常感叹他的研究聪明,也曾推荐学生上课要读他1990年代的文章)。在英国有一批科学家,他们做工作很有趣,做科学不是为了吃饭,是为了好玩。美国也许从来没有过绅士科学家,现在英国这样的科学家也不多了,Gurdon是绅士科学家。
 
日本科学家今年得奖的工作有两个基础,一是核移植显示分化细胞的核未丧失全能性,另一是分子生物学研究细胞命运。研究细胞命运的基因,最重要的工作是德国的Christiane Nüsslein-Volhard、美国的Eric Wieschaus和Edward Lewis,他们发现了很多控制果蝇胚胎发育的基因,于1995年获诺贝尔奖。他们研究的主要方式是让单个基因突变以后,看胚胎的表型,从而推论某个基因对某个发育过程是必需的。1987年美国西雅图Fred Hutchison癌症研究中心Harold Weintraub实验室做了一个很漂亮的实验。他带领研究生Robert Davis和博士后Andrew Lassar,用分子生物学的方法研究一个基因对细胞命运是否起到充分的作用。有一种成纤维细胞(称C3H10T1/2),在一种药物处理下,不知为什么,会变成肌肉细胞。Weintraub实验室比较成纤维细胞和肌肉细胞之间表达哪些不同的基因,找到三个差异表达的基因。他们将每一个基因单独转入成纤维细胞,结果其中一个可以将成纤维细胞变成肌肉细胞,他们称这一基因为MyoD(肌肉决定)(Davis et al., 1987)。其后,他们和多个实验室发现,MyoD可以将好些不同细胞变成肌肉细胞,这是通过单个基因改变细胞命运的里程碑。2012年Lasker获得者Tom Maniatis称Weinbraub是他认识的最聪明的生物学家,可惜Weintraub患脑瘤去世了。
 
1995瑞士巴塞尔生物中心的Walter Gehring带领实验室发表一篇论文,发现在果蝇中,用一个基因可以诱导眼睛产生,果蝇的这个基因称为eyeless、它在脊椎类动物的类似基因称为Pax6。还在摩尔根时代就知道:没有这个基因,眼睛减小很多。Gehring实验室克隆到这个基因后,发现它平时表达在早期眼睛里,而通过转基因将它表达到身体其他部分,可以在多个部位长出眼睛,如翅膀上、腿上(Halder,Callaerts and Gehring 1995)。这表明,通过单个基因可以改变一些细胞的命运导致一个器官的形成,至少在果蝇如此。
 
可惜的是,在脊椎动物、哺乳动物,还没有找到用单个、或多个基因制造组织、器官的方法,人造生物器官的梦想还需要努力。
 
多能干细胞也是一种细胞命运。1990年,日本的Okamoto等、德国的Scholer等分别独立发现多能干细胞特异表达的Oct4基因。2003年,山中伸弥实验室和英国的Chambers等独立发现另一个对维持多能干细胞重要的基因Nanog(Mitsui et al., 2003;Chambers et al., 2003)。Oct4和Nanog可以使少数种类的细胞变成干细胞,但一般来说,它们单独不能将分化的细胞变成干细胞,还需要其他因素。
 
在这些基础上,有了山中伸弥的工作。
 
山中伸弥原来的科学背景较弱,在美国进修时实验室也不是很好,回到日本时的研究条件也不很好。但他坚持不懈,一步一步,沿着自己原来的研究经常问问题,最后做了很好的工作。2003年,他实验室作为发现Nanog的两个实验室之一(Mitsui et al., 2003;Chambers et al., 2003),首次为较多科学家注意。进一步,他实验室的Takahashi和他选择了多能干细胞与一般细胞不同的基因,他们估计了24个基因,然后把24个基因同时导入分化的细胞,结果能够将后者转化为多能干细胞,他们逐步做减法,减去某一个,最后发现只需要4个基因(Myc,Oct4,Sox2和Klf4)就足以将分化的细胞变成多能干细胞(Takahashi and Yamanaka,2006)。他们将由此得到的干细胞称为诱导多能干细胞(iPS)。这一工作立即引起广泛的瞩目。
 
他们2006年的工作是用老鼠细胞做的。2007年,他实验室(Takahashi et al.,2007)、以及美国迪斯康斯大学汤姆森实验室的俞钧瑛等(Yu et al., 2007),独立报道4个基因也可以使人的细胞转化为多能干细胞,两个实验室用的具体4个基因有2个不同。
 
iPS立即为很多实验室使用,并认为有很多应用潜能。不过,iPS的应用还有尚未完全解决的问题。最后用于再生医学的途径和方法,迄今未知,所以,如果最后需要制造干细胞,而且制造干细胞的方法是通过用基因诱导干细胞,那么今年奖山中伸弥是对的。不过,也还有可能:最后应用的方法不用制造干细胞,直接从一种分化的细胞变成另外一种分化的细胞,省略干细胞一步,那么方法就完全是Weintraub等1987年发明的;也可能最后制造应用的方法是目前大家想不到、完全不同于山中伸弥的方法和途径。所以,虽然大家对iPS还在兴奋期间,但工作尚未完成、意义未经长期检验。
 
很多人推崇已经79岁的Gurdon,把他和山中伸弥合在一起,可能也是山中伸弥2006年工作出来时间不久就获奖的原因之一。
2018年3月25日剑桥大学
 
1.3) 结语
 
对各种评价/评审共识度是否高,取决于:1)领域是否有共同价值观,2)评审者的专业水平,3)评审者的公正性,以及4)评审者花一定的精力做足功课。文学奖与和平奖难以获得大家共识,主要是第一种原因,讨论起来很快就变成价值和立场的争论。而诺贝尔自然科学奖,虽然一般在科学界有相当大的共识,但也会出现不同意见、出现错误,常是第四种原因。在国内评审中,可能第三种情况多一些。
 
如果将诺贝尔奖奉为神明,不直接读原始文献,讲课、写教科书按诺贝尔奖的描述,就可能夸大一些工作、忽略一些真正重要的工作,不了解科学事实和研究的历史进程,有时误导学生和其他后来者。
 
如果误以为发了诺贝尔奖就是定论,就可能因为诺贝尔奖的写法而误以为某项工作已经达到顶峰。实际上,有时不是这样。我们在肯定获奖工作正确部分的同时,无需崇拜、不应该被迷惑,有时意识到还有可能另辟蹊径,走不同的道路、做不同的研究,才更有意义。
 
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(2012年发表于《科学通报》第32期)



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