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二十年前

二十年前的2001年4月19日,兄弟俩同日在同期Nature刊出研究论文。
 
Nature的410卷948至952页,饶毅的实验室发现神经系统的导向分子Slit,可以调控白细胞的迁移,以后还有文章报道对肿瘤细胞迁移的影响,该文开启了神经导向分子与其他细胞的关系,迄今有很多其他实验室还在研究。
 
Nature的410卷955至959页,饶海在加州理工学院的Varshavsky实验室发现内源性蛋白质的降解遵循N端规则。
N端规则,是俄国移民美国的生物化学家Alexander Varshavsky于1986年提出,认为蛋白质的降解快慢与其N端氨基酸有关。其实验基础一直是以人为制造的N端氨基酸来验证。2001年饶海的文章是发现了内源蛋白质的N端氨基酸确实决定其降解快慢。
 
N端规则,实际是泛素依赖的蛋白质降解的E3连接酶的特异性的反应。依赖泛素的蛋白质降解,为以色列科学家Avram Hershko和Aaron Ciechanover在1970年代所发现。最后发现有多步,包括E1、E2、E3连接酶参与。Aaron Ciechanover研究生从Hershko实验室毕业后,到美国麻省理工学院Harvey Lodish实验室做研究生期间,后半和Varshavsky实验室一起继续研究蛋白质降解。
 
Varshavsky的父亲是物理化学家、母亲是医生。父亲建议他先学难的数理化,然后学容易的生物,他听了,认为非常对。他本科毕业于莫斯科大学化学专业,在分子生物学研究所工作不到几年就颇有成就。
 
Varshavsky,30岁乘出国之机叛逃美国。写到此,想不到需要给现在的年轻人解释什么是“叛逃”:美国和苏联分属两个阵营期间,苏联不允许自己国家的科学家移民国外,如果出访不归,就是叛逃。当年苏联有科学家、运动员、芭蕾舞演员等叛逃西方,中国也有过运动员、艺术家等,但数量远少于苏联的。(曾几何时,美国以接纳叛逃的东方科学家为荣,现在居然成了不欢迎、甚至监禁华人科学家的国度,世道难料)。
 
Varshavsky到MIT任助理教授,1986年为正教授。这年,他提出蛋白质降解的N端规则:
 
Bachmair A, Finley D and Varshavsky A (1986). In vivo half-life of a protein is a function of its amino-terminal residue. Science 234:179-186.
 
Varshavsky对蛋白质降解的研究,一直被认为是非常突出,可能与Hershko和Ciechanover共享诺奖。事实上,他们在1999年共享加拿大的Gairdner奖、2000年的美国Lasker奖。但2004年的诺贝尔化学奖给了Hershko和Ciechanover,没有给Varshavsky,出乎很多人的意料。当年共享的是美国的Irwin Rose。有人认为化学奖委员会不懂,有人认为化学奖有道理,因为Rose早期对蛋白质降解有兴趣,并且与Hershko和Ciechanover合作有发现,有发表的论文为证。也有人认为Hershko和Ciechanover两位犹太科学家,不仅1970年代在以色列的科研环境很差,就是后来也不好,所以得到美国犹太科学家的支持,经常去美国的实验室做一些研究。如果是后面的情况,hosting科学家算不算科学贡献,就有较大争议。
 
Hershko和Ciechanover获奖没有争议。他们从1970年代中期开始的研究,最早发现、而又系统阐明了蛋白小体降解蛋白质的机理。
 
Hershko和Ciechanover的第一篇文章,投稿给生物化学主要的刊物(《生物化学杂志》)被拒稿,只好投给来稿不拒的BBRC(《生物化学与生物物理学快讯》):
 
Ciechanover A, Hod Y and Hershko A (1978) A heat-stable polypeptide component of an ATP-dependent proteolytic system from reticulocutes. Biochem Biophys Res Comm 81:1100-1105.
 
饶海当年对Varshavsky,Hershko和Ciechanover的研究介绍见https://mp.weixin.qq.com/s/yvWh-7Tx1j-FgBugN3AFdg
 
(曾经有一个纠错的机会摆在本届诺奖评委面前)



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