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饶毅 | 人类遗传学大显身手的时代(I):肥胖的常见原因找到了吗?

研究生时期,做了一个对自己很有帮助的事情:在没有课程要求的几年,每个学期基本都旁听了一门课。
 
旧金山加州大学的研究生,那时课程是前两年有要求,后面研究为主,课程要求实际没有。但学校有很多好的课程,而且觉得可能很有趣、或者有意义、或者有用处。
 
不喜欢考试的我,热衷凭兴趣听课。
 
在主修神经科学的必修课之外,修了生物化学系的课。
 
另外还旁听了一些课,如:结构生物学(Bob Stroud和Bob Fletterick主持),病毒学(Harold Varmus主持),人类遗传学(Charlie Epstein和Dave Cox主持)。
 
结构生物学对我从来没有过用处,但人类遗传学的用处越来越大。当时,UCSF有一批非常重要的科学家讲课,教人类遗传学的Epstein是美国人类遗传学会主席,经典遗传学很强,Cox是新起之秀、分子遗传学很强。对学生来说,受用无穷。
 
很早就开过的课程,有助于一直跟踪文献,知道重要的科学和技术发展,重要的研究进展。
 
不时可以考虑是否自己需要做。事实上,我实验室近年发表了几篇人类遗传学分析高级认知的文章。人类高级认知,可能用遗传学是非常重要的途径。
 
对于人类重要疾病,遗传学自然发挥了很大作用,而且作用也可能越来越大。
 
过去一百多年来,很多疾病的研究,是在动物或低等生物先有突破。
 
动物或低等生物研究,常常是对机理有突破。
 
少数情况下,如一百多年前从动物分离胰岛素,直接推动人类常见疾病糖尿病的重要机理理解和治疗方法。
 
而多数情况下,动物或低等生物研究推广到人的时候,有相当距离。
 
例如,我在1995年第一次写科普文章,介绍1994年的瘦素发现,当时很多人认为可能很快就要解决人类肥胖问题了,结果时间间隔之长出乎意料。
 
1994年,美国洛克菲勒大学的Jeffrey Friedman从老鼠克隆到了Ob基因,它编码的蛋白质被命名为瘦素。因为基因突变而缺乏瘦素的老鼠体重大大增加。如果给这种胖老鼠注射瘦素,体重很快减轻。
 
瘦素对于人也一样重要,就是说,如果缺乏瘦素,人也肥胖。
 
但是,对人重要不代表在人经常是致病原因。
 
怎么说?如果人的基因突变,不能产生瘦素,人确实与Ob老鼠一样,也会肥胖;但是,因为基因突变缺乏瘦素的人极为罕见,所以一般肥胖的人不是因为缺乏瘦素而肥胖的。
 
1998年研究发现如果人缺乏瘦素的受体也会肥胖。但是,缺乏这一受体的人非常少。所以,也不是肥胖常见原因。
 
Jeffery Friedman的研究当然是诺贝尔奖程度的,因为发现了第一个控制体重的基因。
 
但人类肥胖的治疗,没有因为发现瘦素而一蹴而就。不是常见致病原因,相关的药物就不会成为常见的治疗药物。
 
瘦素是理解体重的第一步,也是治疗的第一个线索。
 
但只有第一步是不够的,后面还有重要步骤。第一个线索也不能立即用于多数肥胖患者的治疗。
 
1997年,发现MC4R突变可以导致鼠肥胖(部分原因是吃多了)。MC4R是七重跨膜的GPCR受体,它被黑皮素(melanocortins,MSH alpha and MSH beta
 
)所刺激。1998年,英国科学家发现人里面确实有因为缺乏MC4R而肥胖的儿童:出生体重一般,从4个月开始食欲超常,体重超常,4岁就32公斤。他的突变来自其父亲。
 
在人的研究中,以前也认为MC4R基因突变很罕见。因此,认为针对它的药物也不能帮助很多人减轻体重。
 
2021年6月的《自然 医学》杂志,发表了英国Bristol大学Nicholas Timpson和Stephen O’Rahilly两个实验室合作的文章。
 
他们从1990年起,试图长期随访当地1990至1992年内出生的75%的儿童,最后成功地跟踪了5724人。
他们总结的结果之一,是发现每337人中有一人携带MC4R受体基因的突变。MC4R基因也是两条染色体各一个。只要两条染色体中的一条突变而失去功能就会导致肥胖。如果两个基因都失去,体重更加提高。
 
突变一个MC4R,平均增加体重17公斤。
在他们研究的肥胖青少年中,在第2、3、4、6跨膜区都发现了增加体重的点突变。
 
去年,剑桥大学从五十万英国人的队列研究中得出与今年研究互补的结果。
剑桥大学科学家发现发现MC4R缺失功能突变在每一个跨膜区都可以发生,导致肥胖。剑桥大学更发现MC4R还有功能提高的突变,可以减少肥胖发生的可能。也就是说,有些突变让人先天不容易胖。
这些功能增强的突变迄今见于第2、4、6、7跨膜区以及N和C端的细胞外段和细胞内段。细胞外段突变可以减少肥胖提示可以设计一类减肥药。它们可以模拟细胞外段功能增强的突变的作用。
 
这些研究说明,如果取样比较全(当地几乎没有选择的大多数新出生的人),坚持时间比较长(二十年),用新的方法进行分析,认真负责,可以做出对人类健康有意义的工作。
 
我们中国,人口众多。而且,健康需求很大。
 
但是,中国的人类遗传学在世界上比较落后,有些资源,也落到善于忽悠和浪费的人手中,没有起到良好的作用。出的一些结果,几近笑话,吃水果与健康的关系不是不值得研究,而是资源很多的时候先研究人们急切需要了解的重要疾病、还是大量资源用于验证老百姓都能无师自通、从而没有很强需求的命题。
 
在我国,迄今经常出现,有人有权有了da1队列,还把守着资源不与任何人合作。自己做不了有价值的科学研究,却不让更多年轻人、有努力的人认真研究。
 
希望今后中国有越来越多、越来越好的人类遗传学研究,为中国人的健康、为世界的科学,做出真正的贡献。
 
Wade, K.H., Lam, B.Y.H., Melvin, A., Pan, W., Corbin, L.J., Hughes, D.A., Rainbow, K., Chen, J.H., Duckett, K., Liu, X., Mokrosinski, J., Morseburg, A., Neaves, S., Williamson, A., Zhang, C., Sadaf Farooqi, Il, Yeo, G.S.H., Timpson, N.J., and O’Rahilly, S. (2021) Loss-of- function mutations in the melanocortin 4 receptor in a UK birth cohort. Nature Medicine 27, 1088–1096.
 
写作过程得到赵亚杰提供2019年剑桥大学文章,特此致谢。
 
 
控制体重的基因和治疗肥胖的可能
 
华盛顿大学饶毅
 
人的胖与瘦是由什么决定的?太胖了是否有可能治疗?对这二个问题的回答,过去一年的科学研究有很大的实质性进展。
 
初步的答案是:基因对体重控制有主导作用,有一个基因已经拿到,用它可能可以调节体重。之所以说初步,是因为还有一些问题没全搞清楚。已经明确的是:人类对这方面的了解已经进入了一个崭新的时期。
 
体重不光是对人的长相重要,伴随体重超出正常范围所带来的,有一系列健康问题。比如,太胖的人易有高血压和糖尿病。体重是由摄入和排出的比例所决定。影响这一决定有好些因素:有环境的,有人体的。温度、昼夜周期会有影响,人的活动、情绪状态也起作用。但生物学家的研究表明,最重要的因素是基因。在各种因素综合考虑后,基因占了最主要的部分:百分之八十以上。这个结论已经知道有相当一段时间了。
 
那什么是决定体重的基因呢?能否拿到这些基因呢?这个问题的突破口不是在人身上,而是在于研究老鼠。美国缅因州贝港的杰克逊实验所(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)是一个专养老鼠的地方。位于风景秀丽的东海岸。这个所的研究人员几十年前发现一些特胖的老鼠。这些老鼠如果要是在自然界存在,那一定是早就成了猫食了:因为它们行动缓慢。在实验室发现这种老鼠,却成了科学家的好材料。它们的肥胖,是由于基因的突变所造成。用遗传学的分析发现有好几个基因,其中任何一个坏了,都会导致肥胖。有二个基因特别有意思,一个叫“胖子”(ob),一个叫“糖尿”(db,因为胖伴随糖尿)。这二个基因任何一个失活,都造成同样的肥胖等症状。但生理学实验结果推断,它们在控制体重的信号系统中起的作用是不同的。ob很可能是一个象激素一样的信号,由某个组织产生后分泌到血液里,能后作用于某个靶组织,如脑,进而影响摄食行为,最后调节体重。db的行为却不象是信号本身,而象是接受、执行这个信号的分子。
 
以上这些结论,都是在没有拿到ob, db分子的情况下以遗传和生理学进行的推测。
 
美国纽约的洛克菲勒大学是生命科学研究有很多贡献的中心之一。该校的杰弗里·弗雷曼教授(Jeffrey Friedman)的实验室,花了七年时间拿到了ob分子。
 
这里先解释一个分子生物学的基本概念:基因是编码蛋白质的基础,蛋白质是起生物功能的分子。在ob的情况下,ob基因是遗传信息,它的产物蛋白质是游离在血中的控制肥胖的直接信号。一般常常混起来说是因为分子生物学技术发展到今天,拿到基因就能得蛋白质,拿到蛋白质也就得基因,在技术上,只要有其一就很容易得其二,这样对一般的读者,常常没有清楚的解释。
 
弗雷曼实验室拿ob分子,也是可以随便选其中一条路:要么去分离血中ob蛋白质,要么去分离ob基因。这二条路一条是生物化学方法,一条是分子生物学。各有利弊。在没有最后答案以前,很难确定哪一条途径更好。它们后来是二条路都试了。但生化提蛋白质这条不畅,成功的是拿基因。1994年12月他们在《自然》杂志发表文章宣布他们成功地拿到了ob基因。这篇文章的第一作者是一位来自中国的科学家张一影。
 
他们的工作立即将体重控制的研究推进到分子生物阶段。他们发现,ob基因是在脂肪组织里活跃:它只在脂肪组织里生产出相应的蛋白质产物出来。他们现在把这个蛋白质产物叫“瘦素” (leptin)。瘦素的行为真的象以前遗传和生理学分析所推论的一样:它是一个象激素一样的分子,由脂肪产生,进到血里,再到脑中一个叫下丘脑的地方控制摄食行为。这种分子生物的直接证据,高度相符于经典遗传和传统生理研究推论的美妙,是现代生物学常使研究者感到津津有味之处。
 
生命科学的基础研究经常是有应用价值的。ob基因便是新的例子。弗雷曼实验室的初步成功,立即吸引了不同的人,一方面,多个实验室大力推进科学研究,一方面多个制药和生物工程企业竞相与弗雷曼实验室签约。
 
过去数月有4篇文章在《自然》和《科学》杂志上发表,不同的实验室证明ob的产物(瘦素)确实是能控制体重的。在ob基因坏了的肥胖鼠身上,注射了瘦素后,体重在几天内大幅度减低。说明对一部分病态肥胖鼠,瘦素是有治疗作用的。这种鼠,不光瘦下来了,行为也明显活跃起来。有意思的是:对正常鼠,瘦素也可以使其体重下降百分之十二左右。
 
瘦素对人有意义吗?
 
对此问题,还没有答案。已经知道,人也有同样的ob基因和其产物瘦素。人的瘦素在鼠身上也有作用。但在人身上的作用还没有试。因为先要经过严格的初步实验,证明瘦素注射到人身上不会产生毒性副作用后,才能进一步探索它的好作用。很多人都在等着看其结果。对于生物学家来说,老鼠跟人是很接近的。需知果蝇的基因都有一些到人是一样的,才能体会到鼠和人的相似性更大。但是,人与鼠自然有一些差别。在ob和瘦素这个故事里,人和鼠是同还是异?这还得等进一步的实验了。
 
瘦素是不是就完全解决了肥胖的控制问题?
 
不是的。如前所述,还有其它基因参与体重调节,如db就是一个。生物学家们还在试图拿到它。
 
如果瘦素对人有作用,是否它是减肥的灵丹妙药?
 
这个问题的答案,要因人而异了。在老鼠里,已经知道ob基因坏了的鼠用瘦素有显著作用;正常鼠,有一定作用;但db基因坏了的,用瘦素毫无效果。由此推测,人群中有一些有时瘦素有反应,有些反应要小或无了。或许,体内有正常瘦素产生的人,再多加一些作用不一定大;体内有超出正常量瘦素的人,再加就没有意义了;瘦素偏低者,其中一部分加一些可能有效。真正有效的药都是有针对性的。只有假药,才能厚着脸称“包治一切”。
 
本文1995年发表于《健康报》
 
参考文献:Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (1994). Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature372:425–432.



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