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饶毅|谁与谁共存:老祖宗病毒与小孩子人类

 
生物学虽然比数学容易很多很多,但也需要(正常偏下的)智商加(大于零的)时间进行学习。
 
完全没有学过生物的人讨论起来有时候会想当然,例如大部分(绝大多数,说接近百分之百也无大错)对新发病毒流行规律的预计,都是瞎说。
 
病毒不可能用数学方程式预计,人类也没有专家有秘方预计新的病毒何时出现,何时消失,何时回来。同样,没人能够事先预计疫苗的作用,只能有了疫苗、在动物和人身上用了以后,在疫情检验下,事后验证。
 
对于新发病毒,世界上的专家数量为零。要不然,就是旧发病毒。
 
对于已知的传染病,人类最多走一步看两步。对于新发传染病,人类在“走一步看一步”到“走一步看一步半”之间。没有预先掌握规律的天才。
 
每一种新病毒的流行规律,人们只能在观察之后总结,而不可能在任何一个时期提前预计。
 
提前预计只有两种:瞎说和心理按摩。
 
新的病毒,一般也不会正好与以前的一样而有现成的治疗方法。治疗需要科学家,认真负责的科学家,努力探索。没有治疗方面的天才救世主。
 
凡是号称早就有药的,或者立即可以高科技如干细胞治疗强行写入国家治疗方案的,无一例外都是欺骗国家和人民,不能排除是趁火打劫的骗子。
 
对于新发疾病,科学需要时间,需要有真的努力。
 
很快就出来公开号称有办法的,无一例外都是骗子。
 
总结出来的规律,如已经得过某种感染是否会再度感染,疫苗有效率,疫苗有效期,是否应该再接种,等等,本来应该有权威医学或疫情防控机构定时发布,但如果不敢负责任、或丧失信誉,就难以出现发布的机构。
 
至于人类与病毒的关系,不能只从个人感情看问题,需要知道病毒与人类的基本关系:病毒在先,人类在后。
 
说到底,脱了外面的一切,病毒和人里面都是核酸。人和病毒一样,都是核酸存在的不同方式。
Tubingen堡,1869年,核酸发现地
 
除了考虑人类是否愿意与病毒共存,还要思考病毒怎么与人类共存。
 
生命的起源过程中,出现病毒非常早,而出现人类晚之又晚。
 
说人类是病毒的孙子的孙子,是贬低了病毒、拔高了人类。
 
病毒之前应该还有生物,但我们知之甚少,估计有分子既含信息又有功能。
 
病毒含分开的信息分子和功能分子。但仍然很简单:里面是含信息的核酸分子,外面是起功能的蛋白质分子。外面蛋白质与动物细胞结合,方便病毒里面的核酸进入动物细胞,指挥动物细胞合成病毒所需要的各种组份,组装更大量的、新的病毒。
 
病毒之后、人之前还有很多生物。病毒只是分子复合体,没有细胞。没有细胞核的细胞,称为原核生物,如细菌。它们所含分子远多于病毒。后面出现有细胞核的细胞,如酵母。但只是单细胞,后面才有多细胞生物。逐渐出现动物、植物。低等动物如果蝇,如果号称自己是病毒的孙子的孙子,都是夸大,人出现更晚、没资格做果蝇的孙子的孙子。
 
病毒不仅远远早于人类,而且在人类出现之前病毒就与动物共存,人类出现之后也与人类共存。
 
人类懂得的病毒不多,病毒早就“见识过”多种动物。在没有人类之前,病毒就见过、“对付过”多种动物。
 
现存病毒与人类共存有多种关系,包括致病,也包括互利互惠,还有很多井水不犯河水。
 
人类基因组有很多病毒来源的序列,它们不仅有可能致病,也可能是动物/人类进化的基础之一。
 
哺乳动物(包括人)的雄性特别没有资格骂病毒,因为他们自己的精子行为就很像(虽然不是)病毒:里面一堆DNA,外面包裹蛋白质。蛋白质主要负责找到卵子细胞,并与之结合,然后把里面的DNA输进卵细胞,以后就不负责任了,而由卵子把精子DNA带来的信息与自己原有信息综合进行表达。
 
如果雄性动物看不起病毒,不仅抹黑了自己的祖宗,而且不能完全排除蔑视了自己的可能性。
 
了解一些生物学基本知识,有助于知道自己的辈份。
 
1869年,J Friedrich Miescher在此发现核酸
 
以下节选自饶毅《生物学概念与途径》第三章
 
3.1 核酸及其化学结构
 
3-1-1 核酸的发现
 
米歇尔(Johann Friedrich Miescher,1844-1895)出生于科学世家,父亲曾任瑞士的Basel大学生理学教授、舅舅Wilhelm His(1831-1904)为著名解剖学家。1868年春,米歇尔毕业于巴塞尔医学院后,因不感兴趣行医、自己听觉有问题、而舅舅认为“组织发育的剩余问题只能依据化学基础来解决”(Dahm,2005,2008),米歇尔到德国图宾根接受科学训练。他在有机化学实验室工作一学期后转入Felix Hoppe-Seyler(1825-1895)实验室。Hoppe-Seyler乃时称“生理化学”(后称生物化学)的先驱,他发现血红蛋白的可逆性氧化、并命名(hemoglobin),他命名蛋白质为proteid(后称protein)。Hoppe-Seyler建议米歇尔研究淋巴细胞的化学成分,米歇尔因难以从淋巴结获足够量的纯化淋巴细胞,转而研究可大量获得的白细胞,其来源为外科诊所绷带上的脓。
 
 
 
米歇尔起初关注白细胞的蛋白质,他意识到蛋白质和脂肪主要位于细胞质。在研究过程中发现一种物质被酸沉淀、加碱中和后再溶于水,其特性不同于蛋白质和脂肪,他认为是新的物质,并猜测来源于细胞核。他探索了其他两种纯化细胞核的方法,包括用稀盐酸低温处理或用蛋白酶预处理。获得足量物质后,他分析其元素含量,发现氮占14%、磷5.8%、硫1.8%。与当时其他物质相比,其磷含量特别高。低量的硫,我们后来知道,是蛋白质污染造成。米歇尔用氮和磷含量建立其发现的物质为不同于蛋白质和脂肪的新物质,他命名为核素(nuclein)。
 
1869年,米歇尔离开图宾根Hoppe-Seyler的实验室到莱比锡,在那里写好论文于当年投稿给Hoppe-Seyler主编的杂志。Hoppe-Seyler以前的学生Otto Liebreich于1865年曾经发表过一篇文章,号称从脑中分离到新的物质protagon,一度得到Hoppe-Seyler的支持,结果是错的。Hoppe-Seyler因此担心再有学生发现新物质是乌龙事件。直到自己、两位学生(Pál Plósz,1844-1902和Nikolai Nikolaevich Lubavin)重复米歇尔的实验后,Hoppe-Seyler才于1871年在其主编的医学化学杂志同时发表五篇核素的文章,首先是米歇尔的“脓细胞的化学组成”(Miescher,1871a;Dahm,2008);其次是Plósz验证核素只存在于(鸡和蛇的)有核红细胞、而不存在于(牛的)无核红细胞(Plósz,1871);第三篇为Lubavin在奶酪中发现核素(Lubavin,1871);第四篇为Hoppe-Seyler完全肯定米歇尔的工作,并验证核素的磷含量高(Hoppe-Seyler,1871);第五篇为Miescher后投稿的一篇报道他在蛋黄中发现核素(Miescher,1871b)。虽然这些文章相当稳固地验证了Miescher的发现,曾有几十年还继续争论Miescher发现是是否真的新物质(Lamm, Harman and Veigl,2020)。
 
1871年Miescher回Basel,1872年28岁接父亲和舅舅任过的教职。在Basel,他从莱茵河三文鱼的精子提取了大量核素(Miescher,1874)。他知道核素不仅在鱼,也在蛙、牛、鸡的精子中。1872年至1877年,他提出核素中的磷都以磷酸形式存在,核素至少含有四种碱基(Levene and Bass, 1931)。
 
德国科学家Richard Altmann (1852-1900)改进了核酸制备方法,产物无蛋白质,于1889年提出核酸的名词(Altmann,1889),米歇尔认为核酸和核素相同,无需改名。
 
以化学分析为开端的核酸研究,起初不是为了特定生物功能的分子基础。Hoppe-Seyler认为发现细胞核的物质很重要,米歇尔认为自己发现的新物质其重要性不亚于蛋白质。米歇尔发现精子中有核素后,提出“如果单个物质可以是受精的特异原因的话,那么无疑首先应该考虑的是核素”。但他又觉得不太可能是一种物质,其原因之一是核素好像不可能有很大的多样性,难以解释个体性状的多样性(Dahm,2005)。
 
 
 
3-1-2 核酸的化学分析      
 
1872年,Hoppe-Seyler在斯特拉斯堡大学建立了世界第二个生理化学(生物化学)系。当年,Albrecht Kossel (1853-1927)入斯特拉斯堡大学,听过Hoppe-Seyler的生理化学和病理化学课。1877年Kossel毕业于Rostock大学并考完行医执照后,加入Hoppe-Seyler的实验室,1879年开始发表有关核素的研究(Kossel,1879;Jones,1953),1883年到柏林大学工作。1874年,巴塞尔大学的Jules Piccard(1840-1933)从精子的核素发现鸟嘌呤(guanine,G)和次黄嘌呤(hypoxanthine)。1880年,Kossel从酵母的核素中发现黄嘌呤(xanthine)。1885年,Kossel从酵母核素中发现腺嘌呤(adenine,A)。Kossel用Altmann的制备方法进一步分析,1891年宣布发现核酸含磷酸、腺嘌呤、鸟嘌呤(Kossel,1891)。1893年他和Neumann发现核酸含胸腺嘧啶(thymine,T),1894年他们发现核酸含胞嘧啶(cytosine,C)。1900年Kossel的学生Ascoli发现尿嘧啶(uracil,U)(Levene and Bass,1931;Jones,1953)。Kossel还研究了蛋白质,1884年发现细胞核中的组蛋白(histone,是二十一世纪才热门的蛋白质),1896年Kossel发现一个常见的氨基酸:组氨酸(histidine)。
 
 
 
3-1-3 核酸的化学结构
 
二十世纪上半叶的核酸生物化学专家Phoebus Levene(1869-1940)出生于核素被发现的1869年。他在俄国圣彼得堡念过军事医学院,因俄国排犹而随家人移民美国、在纽约行医,因感兴趣研究而在哥伦比亚大学注册念书,也设法获得研究训练,1896年在纽约州医院病理研究所生理化学实验室初次接触核酸。他多次到欧洲进修,曾到德国分别跟随Kossel和1902年诺贝尔化学奖得主Emil Fisher(1852-1919)。1901年John D Rockefeller(1839-1937)斥资在纽约建立与法国巴斯德研究所相媲美的洛克菲勒医学研究所。1905年Levene被第一任所长Simon Flexner聘为助理,1907年成正式研究员、并负责化学部直至1940年去世。Levene一生发表过七百多篇论文,研究过核酸、蛋白质、氨基酸、脂、碳水化合物等。
 
1901年,Levene发现不同来源的核酸不是都含4种嘌呤、而只含A和G两种。1906年,Steudel也同意胸腺核酸只含两种嘌呤,且等分子数(equimolecular)。C和T两种嘧啶不是嘌呤的衍生物而是核酸所含的原始碱基,也是二十世纪初经过争论和实验所验证(Levene and Bass,1931)。1903年,Levene发现酵母核酸含U不含T。1909年,Levene认为酵母核酸含两种嘌呤、两种嘧啶。
 
Levene发现了核酸中的核糖(ribose)、脱氧核糖(deoxyribose),碱基与核糖连接为核苷(nucleoside),再接磷酸为核苷酸(nucleotide)。Levene提出了核酸的化学结构(现称一级结构):RNA(当初谓“酵母核酸”yeast nucleic acid)由A、G、C、U四种核苷酸链接组成(Levene,1909,1917a);DNA(当初谓“胸腺核酸”thymus nucleic acid)由A、G、C、T四种核苷酸共价键相连而成(Levene and Jacobs,1912,1929)。1935年,Levene等提出了DNA和RNA正确的化学链接(Levene and Tipson, 1935)。
 
Levene最早于1909年提出RNA含四种核苷酸,提到它们为等分子数。此后的所谓四核苷酸假说较强调核酸由四种核苷酸组成是反驳德国的Hermann Steudel和美国霍普金斯大学的Walter Jones等提出核酸只含三核苷酸、二核苷酸(Levene,1919,1920a,1920b)。Levene还认为黄嘌呤和次黄嘌呤是实验过程的次生产物,非核酸原始成分,这样DNA只有A/G/C/T、RNA只有A/G/C/U。1912年Levene提出DNA的结构时显示了四种核苷酸,但未提四种核苷酸的相对含量(Levene and Jacobs,1912)。Mandel和Levene (1905)用检测脾的核酸发现A/G/C/T的含量不同、乳腺的核酸中四种碱基也不同。但Osborne和Harris(1902)检测认为麦芽核酸中A和G等分子数,后来其他人和Levene(Levene and Mandel, 1908; Levene, 1909)也认为核酸含碱基为等分子数,Levene在1917年用“四核苷酸理论”(Levene, 1917a)、1931年叙述“四核苷酸结构”认为DNA链中各种核苷酸的含量相同(Levene and Bass, 1931)。1930年代以前还误认为核酸只是四个核苷酸组成的小分子,未意识到其为分子量很大的多聚体。到1938年知道核酸分子量几十万到百万道尔顿后,Levene和其他人还认为核酸可以是四核苷酸不断重复的多聚体。
 
 
 
3-2 核酸与染色质
 
3-2-1 核酸的亚细胞定位
 
1914年,德国的Robert Feulgen(1884-1955)发现DNA在溶液中通过盐酸(暴露出DNA的醛基)和Schiff试剂(品红亚硫酸,可与醛基反应)两步可显紫红色, RNA不能显色,后称Feulgen反应(Kasten,2003)。1923年,Feulgen将这一反应引入组织化学:直接在生物的组织切片上进行反应,以此确定DNA在组织或细胞的存在部位。1924年他和技术员Heinrich Rossenbeck以此方法检测多种动植物组织、细胞后证明DNA存在于细胞核,不仅动物细胞核、而且植物细胞核(Feulgen and Rossenbeck,1924)。Feulgen也改变了前人误以为DNA(胸腺核酸)存在于动物、RNA(“酵母核酸”)存在于酵母和植物的误解。虽然Feulgen通过化学染色发现酵母有DNA,到1948年科学家才从酵母中提取到DNA(Chargaff and Zamenhof, 1948)。
 
瑞典卡罗琳斯卡医学院的Torbjörn Caspersson(1910-1997)发现核酸对260nm紫外线有最佳吸收峰(Casperson,1932,1936)。Morgan最后的研究生Jack Schultz(1904-1971)与Caspersson用紫外检测证实DNA定位于细胞核(Schultz and Caspersson,1940)。
 
 
 
3-2-2 核酸与染色质
 
Schultz and Caspersson还观察到果蝇唾液腺多线染色体条带变化后核酸含量变化、果蝇卵母细胞染色体数量变化可以改变核酸含量(Caspersson and Schultz,1938)。
 
Caspersson与同事Einar Hammarsten(1889-1958)合作分析染色体的核酸和蛋白质组分,用蛋白酶消化蛋白质后得到高纯度的核酸(Caspersson,Hammarsten and Hammarsten,1935)。他们观察到果蝇多线型染色体条带与核酸的关系非常逼近核酸与遗传的关系。
 
Hammarsten和Caspersson发现DNA不是短链、而是长链,分子量很大(50万到100万),所含嘌呤环和嘧啶环的平面与链的长轴垂直(Signer, Caspersson, Hammarsten,1938)。英国Leeds大学纺织物理实验室的William Astbury (1898-1961)和研究生Florence Bell(1913-2000)通过X线衍射分析发现垂直于长轴的两个核苷酸之间距离为3.34Å(Astbury and Bell,1938a),他们还提出了第一个核酸结构的模型(Astbury and Bell,1938b)。
 
 
 
1942年,比利时的Jean Brachet(1909-1988)用染色方法证明DNA在细胞核的染色体上,RNA在动物细胞质与核仁中(Brachet,1942;Thomas,1992)。他用吡罗红(pyronin)和甲基绿(methyl green)混合染料,甲基绿染DNA显绿色,吡罗红染RNA显红色,两者都染显蓝色。当时俄国移民美国在洛克菲勒医学研究所工作的生物化学家Moses Kunitz(1887-1978)利用RNA酶(RNase,降解RNA)对热不敏感的特性,从牛胰腺提取到高纯度的RNase(Kunitz,1940)。Brachet用RNase处理组织切片,可以去除RNA的染色、只显DNA染色。他发现:染色体含DNA,可看到有条带的昆虫巨大染色体上DNA染色也呈条带,有些条带还含RNA;细胞质含RNA,其含量与蛋白质含量有相关性。
 
至1940年代初期,确切知道DNA存在于细胞核的染色体上。不过,染色体上即能检测到DNA、也能检测到染色体上的RNA和蛋白质,并不能仅仅由亚细胞定位确定DNA是遗传物质。
 
 
 
3-3 遗传物质是蛋白质还是核酸?
 
染色体既含核酸、也含蛋白质,携带遗传信息的分子究竟是什么? 
 
二十世纪上半叶,已知蛋白质很重要。十九世纪提出酶为生物催化剂的概念,到二十世纪初争论酶是蛋白质还是其他分子。因研究叶绿体而获1915年诺贝尔化学奖的德国犹太科学家Richard Willstätter(1872-1942)认为酶是蛋白质制备中的其他污染物质。其他科学家的工作,特别是1926年美国Cornell大学的James Sumner(1887-1955)和1930年洛克菲勒医学研究所的John Northrop(1891-1987)分别获得结晶纯的尿素酶和胃蛋白酶,证明酶的分子本质是蛋白质。在这样的背景下,已知染色体有蛋白质和核酸时,很多人怕再次犯低估蛋白质重要性的错误(Judson,1979)。1934年,英国的J D Bernal(1901-1971)和Dorothy Hodgkin(1910-1994)第一次获得蛋白质(胃蛋白酶)的晶体结构(Bernal and Crowfoot, 1934),显示蛋白质的结构复杂性。此前已知蛋白质的生化特性和功能多种多样,人们易信蛋白质可以携带丰富的信息。
 
对细胞核的核酸与蛋白质都有研究的Kossel于1910年因为其蛋白质部分的工作而获奖,他于1912年发表的文章称要从蛋白质的化学特性理解发生细胞传递种系特异性(Kossel,1912)。核酸专家Walter Jones称“生理化学家公认所有核酸与酵母和胸腺核酸之一相同”(Jones, 1914)。Levene认为所有种属器官、组织来源的核酸结构不变,没有个性,没有特异性,不可能是孟德尔性状的携带者(Levene, 1917b)。细胞生物学家Edmund Wilson在其权威教科书认为遗传物质是蛋白质不是核酸(Wilson, 1925)。四核苷酸假说到1931年比较强调四种核苷酸等分子数(Levene and Bass, 1931),在Signer, Caspersson and Hammarsten(1938)确定DNA分子量很大、是很长的链以后,仍未及时改变核酸像淀粉一样不太可能携带信息的错误观念。
 
用染色确定DNA存在于细胞核中的Caspersson、Hammarsten、Brachet皆未提出核酸是遗传的物质基础。Caspersson认为染色体中的蛋白质可能是遗传物质(Caspersson,1936)。
 
Jack Schultz试图区分蛋白质和核酸哪一个携带遗传信息。1941年Schultz认为按遗传学预计的基因应该是线性、有特异性、存在于染色体上、能自我复制、能影响细胞的合成代谢,而核酸与蛋白的复合体(nucleoprotein)符合这些条件、应该是基因的物质基础(Schultz,1941)。他在分别讨论染色体的核酸和蛋白质时,认为蛋白质确实有特异性,而核酸是否有特异性尚不清楚:虽然一般以为核酸单调,他指出当时分析过结构的核酸只有来源于胸腺的,不能排除不同细胞的核酸有特异性的可能性。1943年,他指出病毒肯定有基因,从病毒、细菌到高等动植物都有核酸和蛋白质复合体,而它们都能复制,所以细菌是否有细胞核并不重要,有核酸和蛋白质复合体为基础的基因。他依据已知三种含氨基酸不同的烟草镶嵌病毒(TMV)所含核酸在当时检测显示很恒定,提出应该是蛋白质给予病毒特异性、而核酸不能(Schultz,1943)。最接近提出核酸是遗传物质基础的Schultz因当时检测手段的限制退而认为蛋白质是遗传物质。



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