财新传媒
位置:博客 > 饶毅 > 基础研究和应用专利

基础研究和应用专利

我自己从事的是基础研究,不号称有应用价值。 
 
如果都按照急功近利催促科学研究就要有应用,那么就可能重复中国古代不能启动科学的小聪明。 
 
在很多基础研究中,少部分有潜在应用价值、更少的会得到直接应用。 
 
昨天,郭桅先生有篇文章,在评论我前天文章的同时,指出:“上海生科院成立的时间早于北生所2年,当然是在旧所的基础上重组的,不过一些工作还是值得称道”,其后他链接了一个新闻:中科院上海生科院6000万美元转让药物专利许可 赛诺菲购买。 
 
这个新闻我已有耳闻,不过一直不谈。 
 
既然郭先生提到,我也把有关的文章列出来。 
 
这个专利,依据的是对Slit蛋白质的研究。 
 
Slit是什么 
 
Slit的基因,是1988年Yale大学的Rothberg及其导师Artavanis-Tsakonas发现(Rothberg et al., 1988),他们在1990年还有一篇文章(Rothberg et al., 1990)。但是,他们把Slit的功能理解错了,认为是调节细胞命运(分化成为什么细胞)。 
 
1999年,Cell杂志上,UC Berkeley的Corey Goodman实验室(Kidd et al., 1999)、UC San Francisco的Marc Tessier-Lavigne实验室(Brose et al., 1999)、和华盛顿大学我的实验室(Li et al., 1999)同时发表文章,证明Slit所编码的蛋白质,起的作用是轴突导向,也就是指导发育过程中神经纤维运动的方向,具体是起排斥性作用。这些文章也证明Slit蛋白质的受体是Robo蛋白质。 
 
1999年,我实验室发表两篇文章(Wu et al., Nature 1999; Zhu et al., Neuron1999),证明Slit不仅导向神经纤维、而且指导发育过程中两群神经细胞整个胞体的运动方向。对其中一群神经细胞的作用,美国Case Western的胡Huaiyu也有同样发现(Hu et al., Neuron 1999),他的工作很漂亮,特别是生物化学方法应用到神经生物学, 他是我知道的最绝的应用。 
 
神经细胞和其他体细胞的共性 
 
我实验室很快意识到Slit对多种神经细胞有导向作用,所以,除了与其他实验室合作,我们不再轮流试一试多种神经细胞了。我们更感兴趣的是:是否Slit作用于其他细胞,非神经细胞。 
 
2001年,我们发现Slit确实能够影响成人血液中获得的白细胞的迁移,将Slit的作用延伸到非神经系统、也非胚胎发育的细胞 (Wu et al., Nature 2001)。同年我们还发现Slit信号转导通路 (Wong et al, Cell 2001)。 
 
2002年,我们发现以前认为调节白细胞迁移的蛋白质,也调节神经细胞的导向(Zhu et al. Nature Neuroscience, 2002)。 
 
2002年,我们以综述形式,总结和提出体细胞导向普遍机理,破除神经细胞和其他细胞运动之间的隔阂,认为所有体细胞导向有共享的分子机理(Rao et al., Genes Dev 2002)。 
 
我和上海的部分合作
 
我和鲁白、梅林于1995年开始和科学院有关,1996年开始在上海直接参与教学和科研。 
 
2000年左右,中国科学院院长路甬祥要我在上海组织一个群体,开展合作研究,生物局并为此拨了一些经费。这些经费,我全部分给上海的几个实验室,不仅神经所的,也跨学科给上海生化所和上海细胞所的实验室。 
 
我实验室的Slit研究,在国外给了多个实验室,并有合作论文发表。 
 
在国内,我当时以为耿建国已经全时回国,所以特别支持,也将他纳入我们在上海的合作实验伙伴。 
 
他研究血管内皮细胞,特别是做过粘结分子。此前他没有研究过神经细胞,也无Slit基因。 
 
我提出,我们已经知道Slit不仅调节神经细胞的运动,也调节其他细胞,所以,他实验室可以试试Slit是否调节血管内皮细胞的运动。 
 
他实验室在此路径做了研究,于2003年发表论文(Wang et al., Cancer Cell, 2003),我是合作者。 
 
这篇文章报道,肿瘤诱导血管形成的时候,Slit可以起作用,Slit对于血管内皮细胞起吸引作用,参与肿瘤诱导的血管形成。如果用他们制造的抗体R5抑制Slit的作用,可以抑制血管形成,从而也抑制肿瘤长大。 
 
这篇文章,和我们在神经细胞的发现有个现象不同,对于神经细胞,Slit起排斥作用,而这篇文章报道Slit吸引血管内皮细胞。吸引和排斥本质上都是细胞运动方向,但具体方向相反。 
 
2003年这篇的实验全部是用体外培养细胞做的。 
 
2008年,耿建国实验室在2003年文章基础上,用同样的概念,用同样的R5抗体,但用体内肿瘤模型,也证明可以抑制肿瘤诱导的血管形成,从而抑制肿瘤生长。 
 
2010年上海生科院卖的耿建国专利,依赖的是2003年和2008年论文。 
 
此事,可能因为他们敏感,从未与我沟通。我在此写出来,不是要和他们谈专利,而是在回复郭桅先生文章的同时,也回顾基础研究和应用的关系。 
 
我当时给耿建国Slit、提出值得研究血管内皮细胞,以为自己在支持回国的研究人员,未料他迄今还没全时回国。 
 
我实验室合作的对象不止耿建国一个实验室,其他实验室用的细胞多种多样。其中2003和2004年,我实验室的合作论文至少8篇,其中还与美国Utah大学合作过Slit受体Robo4对血管内皮细胞运动的作用,他们发现Robo4是参与介导Slit对血管内皮细胞运动的排斥作用。 
 
Slit还有潜在应用是抑制炎症,我实验室2001年白细胞文章提示,其后与两个实验室的研究,进一步支持。不过需要其他做应用的人继续推进。 
 
上海生科院和耿建国的专利转让,我没有兴趣。错了不在我,对了挺好。 
 
  
 
文献
 
分四个部分分别列出 
  
第一部分 胚胎神经细胞的研究 
 
Rothberg, J. M., Hartley, D. A. Walther, Z., and Artavanis-Tsakonas, S. (1988). slit: an EGF-homologous  locus of D. melanogaster involved in the development of the embryonic central nervous system. Cell 55, 1047-1059 
 
Rothberg, J. M., Jacob, J. R., Goodman, C. S., and Artavanis-Tsakonas, S. (1990). slit: an extracellular protein necessary for the development of midline glia and commissural axon pathways contains both EGF and LRR domains. Genes Dev. 4, 2169-2187 
 
Kidd, T., Bland, K. S., and Goodman, C. S. (1999). Slit is the Midline Repellent for the Robo Receptor in Drosophila. Cell 96, 785-794. 
 
Brose, K., Bland, K. S., Wang, K. H., Arnott, D., Henzel, W., Goodman, C. S., Tessier-Lavigne, M., and Kidd, T. (1999). Evolutionary conservation of the repulsive axon guidance function of Slit proteins and of their interactions with Robo receptors. Cell 96, 795-806 
 
Li HS, Chen JH, Wu W, Fagaly T, Yuan WL, Zhou L, Dupuis S, Jiang Z, Nash W, Gick C, Ornitz D, Wu JY, and Rao Y (1999). Vertebrate Slit, a secreted ligand for the transmembrane protein Roundabout, is a repellent for olfactory bulb axons. Cell 96, 807-818 
 
Wu W, Wong K, Chen JH, Jiang ZH, Dupuis S, Wu JY, and Rao Y (1999). Directional guidance of neuronal migration in the olfactory system by the protein Slit. Nature  400:331-336 
 
Zhu Y, Li HS, Zhou L, Wu JY, and Rao Y (1999). Cellular and molecular guidance of GABAergic neuronal migration from the striatum to the neocortex. Neuron 23: 473-485 
 
Hu, H. (1999) Chemorepulsion of neuronal migration by Slit2 in the developing mammalian forebrain. Neuron 23, 703–711 
 
第二部分 神经细胞和其他体细胞的共同性
 
Wu JY, Feng L, Park H-T, Havlioglu N, Wen L, Tang H, Bacon KB, Jiang Z, Zhang X-C, and Rao Y (2001). Slit, a molecule known to guide axon projection and neuronal migration, inhibits leukocyte chemotaxis induced by chemotactic factors. Nature 410:948-952 
 
Wong K, Ren X-R, Huang Y-Z, Xie Y, Liu G, Saito H, Tang H, Wen L, Brady-Kalnay SM, Mei L, Wu JY, Xiong W-C, and Rao Y (2001). Signal Transduction in Neuronal Migration: Roles of GTPase Activating Proteins and the Small GTPase Cdc42 in the Slit-Robo Pathway. Cell 107:209-221 
 
Zhu Y, Yu T, Zhang X-C, Nagasawa T, Wu JY, and Rao Y (2002). Role of the chemokine SDF-1 as the meningeal attractant for embryonic cerebellar neurons. Nature Neurosci 5:719-720. 
 
Rao Y, Wong K, Ward M, Jurgensen C, and Wu JY (2002). Neuronal migration and molecular conservation with leukocyte chemotaxis. Genes Dev 16:2973-2984 
 
第三部分 耿建国实验室研究Slit对血管形成的作用 
 
Wang B, Xiao Y, Ding B-B, Zhang N,  Yuan X-B, Gui L, Qian, K-X, Duan S, Chen  Z, Rao Y, and Geng J-G (2003). Induction of tumor angiogenesis by Slit-Robo signaling and inhibition of cancer growth by blocking Robo activity. Cancer Cell 4:19-29 
 
Mertsch S, Schmitz N, Jeibmann A, Geng JG, Paulus W, Senner V. Slit2 involvement in glioma cell migration is mediated by Robo1 receptor. J Neurooncol. 2008;87:1-7. 
 
Wang LJ, Zhou Y, Han B, Ma YG, Zhang J, Yang Y, Wang R, Geng JG. Targeting Slit-Robo signaling inhibits tumor angiogenesis in chemical-induced squamous cell carcinogenesis. Cancer Sci. 2008;99:510-517 
 
第四部分 多个实验室和我实验室合作研究Slit的多种作用 
 
Sang Q, Wu JY, Rao Y, Hsueh, Y-P, and Tan S-S (2002). Slit promotes branching and elongation of neurites of interneurons but not projection neurons from the developing telencephalon. Mol Cell Neurosci 21:250-65 
 
Jin Z, Zhang J, Klar A, Chédotal A, Rao Y, Cepko CL, Bao Z-Z (2003). Irx4-mediated regulation of Slit1 expression contributes to the definition of early axonal paths inside the retina. Development 130: 1037-1048 
 
Yuan W, Rao Y, Babiuk RP, Greer J, Wu JY, and Ornitz DM (2003). A genetic model for a central (septum transversum) congenital diaphragmatic hernia in mice lacking Slit3. Proc Natl Acad Sci USA 100: 5217-5222 
 
DeBellard ME, Rao Y, and Bronner-Fraser M (2003). Dual function of Slit2 in repulsion and enhanced migration of trunk, but not vagal, neural crest cells. J Cell Biol 162:269-279 
 
Park KW, Morrison CM, Sorensen LK, Jones CA, Rao Y, Chien C-B, Wu JW, Urness LD and Li DY (2003). Robo4 is a vascular-specific receptor that inhibits endothelial migration. Dev Biol 261: 251-267 
 
Guan H, Zu G, Xie Y, Tang H, Johnson M, Xu X, Kevil C, Xiong W-C, Elmets C, Rao Y, Wu JY, and Hui Xu H (2003). Neuronal repellent Slit2 inhibits dendritic cell migration and the development of immune responses.  J Immunol 171:6519-6526 
 
Prasad A, Fernandis AZ, Rao Y, and Ganju RK (2004). Slit-3 protein-mediated inhibition of CXCR4-induced chemotactic and chemoinvasive signaling pathways in breast cancer cells. J Biol Chem 279:9115-24 
 
Molle, K. D., Chédotal, A., Rao, Y., Lumsden, A., and Wizenmann, A. (2004). Local inhibition guides the trajectory of early longitudinal tracts in the developing chick brain. Mech. Dev. 121, 143-156 
 
Kanellis J, Garcia GE, Li P, Parra G, Wilson CB, Rao Y, Han S, Smith CW, Johnson RJ, Wu JY, Feng L (2004). Modulation of inflammation by Slit protein in vivo in experimental crescentic glomerulonephritis. Am J Pathol 165:341-52 
 
附录 
 
上海生科院与赛诺菲-安万特公司签订专利技术许可合同
 
发布: 2010-7-22   来源: 上海生命科学研究院     
 
上海生科院与跨国医药企业赛诺菲-安万特公司专利技术许可合同签约仪式于7月21日上午举行。中科院副院长李家洋、上海市副市长沈晓明出席并致辞。国家知识产权局原局长王景川,上海市委副秘书长李逸平,赛诺菲-安万特全球研发执行副总裁Marc Cluzel等出席仪式。中科院上海生命科学研究院副院长吴家睿主持仪式。 
 
签约仪式上,上海生科院副院长张旭和Marc Cluzel分别代表上海生科院和赛诺菲-安万特公司签订专利与技术许可合同。根据合同约定,将一项由上海生科院生化与细胞所发明的蛋白抗肿瘤药物的专利与技术授权赛诺菲-安万特公司实施,合同金额约为六千万美元外加销售额提成。赛诺菲-安万特公司在获得上海生科院的授权后,将在全球范围内进一步开发该项抗肿瘤新药物,以期能为全球的癌症患者带来福音。 
 
赛诺菲-安万特集团为欧洲第一、全球第四大制药集团(IMS 2009年数据),其多元化的业务遍布世界五大洲的100多个国家,主要包括制药、疫苗和动物保健三大领域,2009年,该集团实现营业额293亿欧元。本次专利与技术许可合同的签订,是继2008年双方签订战略合作伙伴协议,在代谢疾病、癌症和中枢神经系统疾病等方面开展合作研究之后的又一项重要合作。这也是上海生科院首次与跨国医药企业签订重大的生物技术药物技术许可合同,是上海生科院在成果转移转化方面取得的又一次突破性成绩。 
 
李家洋在致辞中代表中科院对上海生科院与赛诺菲-安万特公司专利技术许可合同的签定表示热烈祝贺,并指出,此次上海生科院与赛诺菲-安万特公司达成重大合作,无论是合作规模和层次,还是未来的商业前景,在国内迄今为止的同类技术合作中都首屈一指,这充分表明,上海生科院在提升创新能力、密切产学研联系、服务社会经济发展等多个方面所做出的巨大努力和成功实践已开始取得良好成效,具有重大的示范意义和拉动效应。 
 
沈晓明在致辞中代表上海市政府对此次双方合作的达成表示祝贺,并表示,上海市与中科院一直保持着密切的联系,上海生科院作为中科院在上海地区的一支重要科研力量,始终在中科院—上海市的院市合作大局中发挥着不可替代的作用。此次合作的达成既是中科院科技创新的重要结晶,也是上海市经济发展的有益助力。希望上海生科院以上海市推进高新技术产业化为契机,更加广泛地开展合作,在不断壮大自身的同时,为上海的科技进步和经济发展作出更加重大的贡献。 
 
张旭在签约仪式上对中科院、上海市、上海分院、徐汇区政府各级领导的关心指导和大力支持表示感谢。他指出,此次双方技术合作的成功,表明上海生科院的这一成果已达到国际先进水平,被世界一流企业所认可,并且在打通基础研究与产业转化之间的瓶颈限制方面作出了一次重大突破和有益示范。上海生科院将在此基础上再接再厉,进一步提高研究水平,不断探求科技成果转化的新途径和新机制,促进国民经济和地方产业的发展。 
 
上海生科院生化与细胞所所长助理陈正军在签约仪式上对各级领导长期以来给予生化与细胞所的大力支持表示感谢。他表示,此次专利技术产生及其成功授权是生化与细胞所长期坚持前沿研究与转移转化并重所取得的成果。他相信通过全所上下的不懈努力,生化与细胞所将取得更多重大原创成果,为造福国民健康作出应有的贡献。 
 
出席签约仪式的还有:上海市科委主任寿子琪,北京大学常务副校长林建华、校长助理李晓明,中科院计财局局长孔力、副局长曹凝,上海国盛集团董事长施德容、副总裁姜鸣,国科控股副总经理索继栓,上海分院副院长朱志远,上海市知识产权局副巡视员洪涌清,上海市徐汇区副区长鲍炳章,上海生科院党委书记兼副院长张建新、党委副书记汤伯伟,上海医药临床研究中心主任甘荣兴,药物所、健康所、营养所、巴斯德所领导以及中科院计财局综合处和知识产权处、上海国盛集团投资部、国科控股投资部、上海生科院机关部门等的负责人。
 



推荐 15